Für die Therapie von Patient*innen mit aktivierenden EGFR-Mutationen stehen Daten von Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten Generation (Erlotinib, Gefitinib), der zweiten Generation (Afatinib, Dacomitinib) und der dritten Generation (Osimertinib) zur Verfügung, siehe die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. TKI sind wirksamer als platinhaltige Chemotherapie und mit weniger Nebenwirkungen belastet. Entscheidend für die Wirksamkeit sind der TKI selbst und die Art der Mutation. Die Remissionsraten liegen zwischen 50 und 80%, das mediane progressionsfreie Überleben zwischen 8 und 19 Monaten. Trotz deutlicher Unterschiede gegenüber Chemotherapie und auch untereinander lassen sich in den meisten randomisierten Studien keine Überlebenszeitunterschiede nachweisen. Ein Grund dafür sind Crossover-Effekte, wenn Patient*innen im Chemotherapie-Arm bei Progress eine TKI-Therapie erhalten. Allerdings zeigen Registerdaten zunehmend, dass Patient*innen mit EGFR-Mutation unter EGFR-TKI Therapie länger leben als unter Chemotherapie. In einer Auswertung des Netzwerks Genomische Medizin betrug das mediane Überleben unter Therapie mit EGFR-TKI 31,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,169) [61].

Neuere Studien deuten auf eine mögliche, weitere Verbesserung der Prognose durch Kombination von TKI mit anderen Formen der Systemtherapie hin. Sowohl in der japanischen Studie NEJ009 mit 80 Patient*innen als auch in einer indischen Studie mit 350 Patient*innen verlängerte die Kombination von Gefitinib mit Carboplatin/Pemetrexed gegenüber der alleinigen Chemotherapie die Gesamtüberlebenszeit (HR 0,45) [62].

Auch die Kombination von Erlotinib mit antiangiogenetisch wirksamen Antikörpern ist ein wirksames Konzept, unabhängig von der Art der EGFR-Mutation. Sowohl die Kombination von Erlotinib + Bevacizumab führte in einer japanischen Studie gegenüber Erlotinib zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,605; Median 3,6 Monate) [63] als auch die Kombination von Erlotinib + Ramucirumab (HR 0,59; Median 7 Monate) [64]. In beiden Studien war die Gesamtüberlebenszeit zum Zeitpunkt der Publikation nicht verlängert.

Bei Patient*innen mit einer EGFR Mutation und nach Ausschöpfen der zielgerichteten Möglichkeiten führte die Kombination von Atezolizumab mit Carboplatin / Paclitaxel / Bevacizumab (ABCP) gegenüber BCP zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,59; Median 3,6 Monate), nicht der Gesamtüberlebenszeit [65].

Im Folgenden werden die Ergebnisse systemischer Therapie bei den verschiedenen, aktivierenden Mutationen dargestellt. In den relevanten Zulassungsstudien wurden Patient*innen mit del19 und L858R zusammengefasst, die Studien waren nicht auf den Nachweis von Unterschieden in den Subgruppen angelegt.

Bei 4-5% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ist genetisch in den Tumorzellen ein Rearrangement (Gentranslokation oder –inversion) mit Beteiligung des ALK Gens nachweisbar. Häufigster Translokationspartner ist EML4. Diese erworbene genetische Veränderung führt zur Überexpression von ALK (Anaplastische Lymphom-Kinase). ALK ist eine Tyrosinkinase, die im normalen Lungengewebe nicht aktiv ist. Durch die ständige ALK-Aktivierung kann es unter Beteiligung komplexer Signaltransduktionswege zu unkontrollierter Zellteilung kommen. Der Nachweis von ALK Translokationen ist assoziiert mit Nicht-Rauchen, Adenokarzinom, jüngerem Lebensalter und dem fehlenden Nachweis anderer, zielgerichtet therapiebarer Marker.

Bei 1-2% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ist genetisch in den Tumorzellen ein Rearrangement mit Beteiligung des ROS1 Gens nachweisbar. Mindestens 10 ROS1-Fusionsvarianten sind klinisch relevant. Sie führen zur Überexpression von ROS1 (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase). Am häufigsten beim NSCLC sind CD74-ROS1-Genfusionen. Der Nachweis von ROS1-Translokationen ist assoziiert mit Nicht-Rauchen, Adenokarzinom und jüngerem Lebensalter. ROS1-Translokationen definieren einen eigenen genetischen Subtyp, können aber gemeinsam mit anderen onkogenen Aberrationen auftreten.

Bei Patient*innen mit den seltenen, aktivierenden ROS1-Translokationen sind Crizotinib und Entrectinib in der Erstlinientherapie zugelassen.

• Crizotinib führte in der Profile 1001-Studie mit 53 Patient*innen zu einer Remissionsrate von 72% und einem medianen progressionsfreien Überleben von 19,3 Monaten [83]. Eine weitere Studie bei ostasiatischen Patient*innen zeigte eine Remissionsrate von 71,7% und ein medianes PFÜ von 15,9 Monaten. Die EUCROSS Studie zeigte eine Remissionsrate von 69%.

• Entrectinib zeigte beim ROS1-positiven NSCLC ein medianes PFÜ von 16,8 Monaten und damit im indirekten Vergleich eine ähnliche Wirksamkeit wie Crizotinib. Entrectinib hat auch Daten zum ZNS Ansprechen generiert, die Remissionsrate lag bei 79,2 %. Das mediane PFÜ von Patient*innen mit ZNS Metastasen betrug 11,9 Monate, ohne ZNS Metastasen 28,3 Monate [84].

Weitere wirksame, in der Indikation aber nicht zugelassene Substanzen sind Ceritinib, Cabozantinib und Lorlatinib.

Nach Versagen von zielgerichteten Therapien ist eine Platin- und Pemetrexed-haltige Chemotherapie oder ein Regime wie bei nicht zielgerichtet behandelbaren NSCLC zu empfehlen, siehe Kapitel 6. 1. 6. 2. 8. 1.

Bei Auftreten einer G2032R Resistenzmutation haben Repotrectinib und Cabozantinib Effektivität gezeigt, Repotrectinib wird derzeit in Studien geprüft.

BRAF-Mutationen werden bei 1-2% aller Patient*innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nachgewiesen. Bei etwa der Hälfte handelt es sich um V600-Mutationen, davon in der großen Mehrzahl V600E, selten V600G. Bei bisher unbehandelten Patient*innen führte der BRAF-Inhibitor Dabrafenib in einer einarmigen Phase-II-Studie in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib zu einer Remissionsrate von 64% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 24,6 Monaten [85], siehe Arzneimittel Dabrafenib und Arzneimittel Trametinib. Bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patient*innen lag die Remissionsrate bei 63%. Im indirekten Vergleich ist die Rate schwerer Nebenwirkungen niedriger als unter Chemotherapie. Daten randomisierter Studien liegen nicht vor. Dabrafenib/Trametinib kann in der Erst- oder Zweitlinientherapie eingesetzt werden, die Zulassung in der Schweiz bedingt jedoch eine vorhergehende Chemotherapie. Direkte Vergleiche gegenüber Immunchemotherapie liegen nicht vor. Tumoren mit BRAF V600E können auf Immuntherapie ansprechen [86], weshalb die Chemo-Immuntherapie ebenfalls eine sinnvolle Option ist. Bei anderen BRAF Mutationen als V600E sind BRAF-Inhibitoren nicht zugelassen und ihre Wirkung ist gering, weshalb hier eine Chemo-Immuntherapie als Standard gilt [87].

Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch beim NSCLC mit einer Inzidenz von 0,1 bis 0,3%. Gezielte Arzneimittel sind Larotrectinib und Entrectinib. In einer Phase I/II Studie zu Larotrectinib sprachen 5 von 7 Patient*innen [88], bei Entrectinib 7 von 10 Patient*innen an [89]. Die Remissionen sind nachhaltig. Larotrectinib ist seit September 2019, Entrectinib seit 2020 von der EMA bei NTKR-Fusionsgen-positiven Tumoren zugelassen, wenn keine zufriedenstellende alternative Therapie zur Verfügung steht, siehe die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. Chemotherapie ist ebenfalls eine Option, die Rolle der Immuntherapie ist unklar. Weil NTRK-positive Tumoren extrem selten sind, sollte die Behandlung von einem Zentrum geleitet werden.

Das RET Gen kodiert eine Rezeptortyrosinkinase, die in unterschiedlichen Zellen aktiv ist. RET kann beim NSCLC mit unterschiedlichen Genen fusionieren. Häufigster Fusionspartner ist KIF5B, andere Gene sind CCDC6, NCOA, TRIM33, CUX1, KIAA1217, FRMD4A und KIAA1468. Der konkrete Fusionspartner spielt möglicherweise eine Rolle für die Prognose der Erkrankung und für die Effektivität der Therapie. RET-Genumlagerungen werden bei 1-2% der NSCLC-Patient*innen nachgewiesen. Sie sind assoziiert mit Adenokarzinomen, jüngerem Alter und Nicht-Raucher-Anamnese. RET-Genumlagerungen treten selten mit anderen Treibermutationen auf.

Im Februar 2021 wurde mit Selpercatinib das erste, gezielte Medikament für diese Patient*innen von der EMA zugelassen [90], siehe die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. Als weiteres Medikament ist Pralsetinib von der FDA zugelassen [91]. Pralsetinib führte bei 27 nicht vorbehandelten Patient*innen zu einer Remissionsrate von 70% und bei 80% zu einer Remissionsdauer von >6 Monaten. Bei 87 mit Cisplatin vorbehandelten Patient*innen lag die Remissionsrate bei 57% [91]. Mit Selpercatinib wurde bei 39 nicht vorbehandelten Patient*innen eine Ansprechrate von 85% und bei mit Cisplatin vorbehandelten Patient*innen von 64% erzielt. Auch diese Remissionen waren nachhaltig.

Einige der für andere Tumorentitäten zugelassenen Multikinase-Inhibitoren sind bei Patient*innen mit RET-Genalterationen wirksam. Dazu gehören Cabozantinib, Vandetanib, Lenvatinib und Sunitinib. Die Remissionsraten liegen zwischen 15 – 47%. Sie wurden vor allem bei Patient*innen mit fortgeschrittener Erkrankung nach Versagen der Erstlinientherapie eingesetzt.

Die bisherige prädiktive Bedeutung der histologischen Klassifikation ist zunehmend von biologischen Parametern abgelöst worden. Die histologische Einteilung in Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom bzw. Nicht-Plattenepithelkarzinom ist relevant, wenn diese Klassifikation Basis von Zulassungsstudien war.

Afatinib ist ein irreversibler Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinasen. In der Zulassungsstudie bei Patient*innen mit Adenokarzinom und aktivierenden EGFR-Mutationen in der Erstlinientherapie führte Afatinib zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate, zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zu besserer Verträglichkeit im Vergleich zur Chemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed, siehe Arzneimittel Bewertung Afatinib EGFR mutiert. Dieselben Ergebnisse wurden auch im Vergleich mit Cisplatin/Gemcitabin erzielt. In den LUX-Lung 3- und LUX-Lung 6- Studien wurde bei Patient*innen mit del19 ein Überlebensvorteil von etwa 12 Monaten für Afatinib im Vergleich zu einer Chemotherapie (Pemetrexed und Cisplatin in der LUX-Lung 3, Gemcitabin und Cisplatin in der LUX-Lung 6) erreicht, bei Patient*innen mit Mutation L8585R war die Gesamtüberlebenszeit nicht verlängert. In einer randomisierten Studie von Afatinib gegenüber Gefitinib waren das progressionsfreie Überleben länger und die Remissionsrate höher im Afatinib-Arm, die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleich.

Afatinib zeigt auch bei den seltenen EGFR Mutationen G719X, L861Q und S768I Wirksamkeit. Die Zulassung in der EU ist nicht auf spezifische Mutationen beschränkt. In der Schweiz ist Afatinib auch für die Behandlung von Tumoren mit den atypischen EGFR Mutationen G719X, S768I und L861Q zugelassen.

Bei Patient*innen mit Plattenepithelkarzinom und Progress nach oder unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie führte Afatinib im Vergleich mit Erlotinib zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,81; median 1,1 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,82; median 0,5 Monate), siehe Arzneimittel Bewertung Afatinib Plattenepithelkarzinom.

Die Nebenwirkungen von Afatinib sind Substanzklasseneffekte. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen auftreten, sind Diarrhoe (5-14%), Hautexanthem/Akne (6-16%), und Stomatitis/Mukositis (4-11%).

Alectinib ist ein Zweitgenerations-ALK Inhibitor mit einer höheren Spezifität für die ALK-Kinase als Crizotinib. In der Erstlinientherapie führte Alectinib in einer Dosierung von 1.200 mg/Tag gegenüber Crizotinib zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,50) und zu einer signifikanten Reduktion des Auftretens von ZNS-Metastasen, siehe Arzneimittel Alectinib. Die Ergebnisse einer zweiten, nur in Japan durchgeführten Studie mit einer Dosierung von 600 mg/Tag bestätigen die Daten. In der Zweitlinientherapie führte Alectinib in zwei nicht-randomisierten Phase-II-Studien mit insgesamt 225 Patient*innen zu einer Ansprechrate von 51,3% und zu progressionsfreien Überlebenszeiten von 8,2 bzw. 8,9 Monaten, siehe Arzneimittel Alectinib. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE-Grad 3/4 betreffen vor allem erhöhte Laborwerte (Daten aus der Zweitlinientherapie): Creatinkinase (CK) (8%), GPT (6%) und GOT (5%). Häufigste Nebenwirkungen im CTCAE Grad 1/2 sind Obstipation (33-36%), Fatigue (26-33%), periphere Ödeme (23-25%) und Myalgie (24%). Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3-5 traten in der Erstlinientherapie bei 41% der Patient*innen unter Alectinib auf. Nebenwirkungen, die unter Alectinib häufiger als unter Crizotinib auftraten waren Anämie, Myalgie, erhöhtes Bilirubin, Gewichtszunahme, muskuloskelettale Schmerzen und Photosensibilität.

Atezolizumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Die Monotherapie mit dem Anti-PDL1-Antikörper Atezolizumab führte bei Patient*innen mit PD-L1 auf ≥50% der Tumorzellen oder einer Rate PD-L1 positiver Tumor-infiltrierender Immunzellen (IC) von ≥10% gegenüber platinhaltiger Chemotherapie zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,59; 20,2 vs 13,1 Monate), zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,63; Median 3,1 Monate) [97]. Bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen führte die Kombination von Atezolizumab mit Carboplatin / Paclitaxel / Bevacizumab (BCP) gegenüber BCP zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,78; Median 5,5 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,62; Median 1,5 Monate) [65]. Bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen führte auch die Kombination von Atezolizumab mit Carboplatin / nabPaclitaxel gegenüber Carboplatin / nabPaclitaxel zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,79; Median 4,7 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,64; Median 1,5 Monate) [101]. Atezolizumab führte in der Zweitlinientherapie von Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der Zulassungsstudie und einer weiteren randomisierten Studie gegenüber Docetaxel zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (OAK: HR 0,73; Median 4,2 Monate; POPLAR: HR 0,73; Median 2,9 Monate), unabhängig vom Nachweis einer PD-L1-Expression auf den Tumorzellen, siehe Arzneimittel Atezolizumab. Atezolizumab führte nicht zur Steigerung der Remissionsraten und nicht zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die Rate schwerer Nebenwirkungen unter Atezolizumab ist niedriger als unter Docetaxel. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten mit insgesamt 37% unter Atezolizumab deutlich seltener als unter Docetaxel mit 54% auf. Fatigue (14%), Übelkeit (9%), Appetitlosigkeit (9%) und Asthenie (8%) waren die häufigsten Nebenwirkungen, ebenso traten immunvermittelte Nebenwirkungen auf [107].

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogen wirksamer Antikörper. In der Erstlinientherapie von Patient*innen mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen führte Bevacizumab in Kombination mit Platin-haltiger Kombinationschemotherapie zu einer Steigerung der Remissionsraten und zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard 0,79; Median 2 Monate). Nachdem in einer frühen Phase II Studie schwere Hämoptysen bei Plattenepithelkarzinomen auftraten, wurden diese Patient*innen von den Zulassungsstudien ausgeschlossen. In einer neuen Studie zur Erstlinientherapie von Nicht-Plattenepithelkarzinomen verlängert die Kombination von Atezolizumab mit Carboplatin / Paclitaxel / Bevacizumab (ABCP) gegenüber BCP die Gesamtüberlebenszeit (HR 0,78; Median 5,5 Monate) und das progressionsfreie Überleben (HR 0,62; Median 1,5 Monate) [65]. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 in den Zulassungsstudien waren: Blutung (4 %), Hypertonie (5 – 9 %), Asthenie (15 – 17 %), Fatigue (5 %), Proteinurie (1 - 4 %) und Neutropenie in Kombination mit Chemotherapie.

Brigatinib ist ein Inhibitor von ALK und von EGFR. Es ist zugelassen für die Erst- und Zweitlinientherapie des ALK+ NSCLC. Brigatinib führte in der ALTA-L1-Studie gegenüber Crizotinib zu einer signifikanten Erhöhung der Remissionsrate und zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit einer Hazard Ratio von 0,48 [74]. Brigatinib führte in der Gesamtpopulation nicht zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit bei allerdings noch nicht finalen Daten, siehe Arzneimittel Brigatinib. In der Zulassungsstudie zur Zweitlinientherapie wurden zwei verschiedene Dosierungen getestet. In der zugelassenen Dosierung von 180 mg/Tag führte Brigatinib zu einer Ansprechrate von 54%, bei ZNS-Metastasen von 67%. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 16,7 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 34,1 Monaten, siehe Arzneimittel Brigatinib. Brigatinib wurde nicht im direkten Vergleich gegenüber Alectinib oder Ceritinib untersucht. In der Erstlinientherapie führte Brigatinib gegenüber Crizotinib zu einer Senkung des kombinierten Endpunktes progressionsfreien Überlebens und Tod (HR 0,49; Median noch nicht erreicht). Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten in der Zulassungsstudie bei 69,1% der Patient*innen unter Brigatinib auf. Schwere Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der Patient*innen auftraten, waren Hypertonie und Erhöhung der CK. Ebenfalls beobachtet wurden eine Erhöhung von Amylase und Lipase. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 3/4 traten früh in der Behandlung in 2,7 % der Patient*innen auf. Zu den Zulassungsbedingungen in D-A-CH verweisen wir auf den Zulassungsstatus.

Carboplatin ist ein Platinderivat. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum als Cisplatin, ist allerdings auch etwas weniger effektiv. Die Remissionsraten sind signifikant niedriger, die Überlebenszeiten sind vergleichbar. Spezifische schwere Nebenwirkungen sind Hämatotoxizität (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie), Übelkeit und Erbrechen, Neurotoxizität. Die Entscheidung der Platin-Komponente (Carboplatin oder Cisplatin) sollte sich im Einzelfall am unterschiedlichen Toxizitätsprofil der beiden Substanzen und an den bestehenden Komorbiditäten orientieren.

Ceritinib ist ein Zweitgenerations-ALK Inhibitor mit einer höheren Spezifität für die ALK-Kinase als Crizotinib. Ceritinib führte in der Erstlinientherapie gegenüber Platin-basierter Chemotherapie zu einer Erhöhung der Remissionsrate (72,5 vs. 26,7%) und zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,55; Median 8 Monate). Der Einfluss von Ceritinib auf die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit ist statistisch nicht signifikant (p=0,056), aber aufgrund einer hohen Switching-(Crossover-)Rate aus dem Chemotherapie- in den Ceritinib-Arm nur eingeschränkt bewertbar, siehe Arzneimittel Ceritinib. In der Zweitlinientherapie führte Ceritinib gegenüber Chemotherapie zur Erhöhung der Remissionsrate von 6,9% auf 39,1% und zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,49; Median 3,8 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit wurde nicht verlängert, siehe Arzneimittel Ceritinib. Schwere Nebenwirkungen von Ceritinib sind Hepatotoxizität, gastrointestinale Toxizität, Verlängerung der QT-Zeit und Bradykardie. Weitere Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Fatigue, erhöhte Transaminasen, abdominelle Schmerzen und Appetitlosigkeit. Die jetzt zugelassene, niedrigere Dosierung ist mit weniger Nebenwirkungen belastet.

Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. In der palliativen Therapie erreicht Cisplatin in Kombination mit Taxanen, Gemcitabin, Vinorelbin oder Pemetrexed Remissionsraten von 15 – 30 % und eine mittlere progressionsfreie Überlebenszeit von 3 – 5 Monaten. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe. Die Entscheidung der Platin-Komponente (Carboplatin oder Cisplatin) sollte sich im Einzelfall am unterschiedlichen Toxizitätsprofil der beiden Substanzen und an den bestehenden Komorbiditäten orientieren.

Crizotinib ist ein oraler Inhibitor der Phosphorylierung von Tyrosinkinasen wie ALK, MET und ROS1. In der Erstlinientherapie bei Patient*innen mit ALK-Mutationen führte Crizotinib gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie + Pemetrexed zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,454; Median 3,9 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate (74 vs. 45%), zur Reduktion krankheitsassoziierter Symptome und zu einer Reduktion der Nebenwirkungen. Die Überlebenszeit war in den beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich, allerdings fand bei 70,2% der Patient*innen im Chemotherapie-Arm ein Switching zu Crizotinib statt, siehe Arzneimittel Crizotinib. In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie führte Alectinib gegenüber Crizotinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht der Gesamtüberlebenszeit.

In der Zulassungsstudie bei Patient*innen mit ALK-Mutationen in der Zweitlinientherapie führte Crizotinib zu höherer Ansprechrate, besserer Symptomkontrolle, längerem progressionsfreiem Überleben und besserer Lebensqualität als die Kontrollgruppe unter Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed, siehe Arzneimittel Crizotinib. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der mit Crizotinib behandelten Patient*innen auftreten, sind Transaminasenanstieg (14 - 16%), Neutropenie (11-13%) und Lungenembolie (5%). Charakteristische Nebenwirkungen von Crizotinib sind Sehstörungen und Geschmacksveränderungen.

Crizotinib ist auch bei Patient*innen mit ROS1-Translokation zugelassen und führte bei über 90% der Patient*innen zur Krankheitskontrolle, siehe Arzneimittel Bewertung Crizotinib ROS1.

Dabrafenib ist ein BRAF-Inhibitor. Dabrafenib führte in Kombination mit Trametinib in der Erstlinientherapie bei Patient*innen mit BRAF^V600-Mutation in einer einarmigen Phase-II-Studie zu einer Remissionsrate von 64% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 24,6 Monaten, in der Zweitlinientherapie zu einer Remissionsrate von 63% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 18,2 Monaten, siehe Arzneimittel Dabrafenib. Im indirekten Vergleich ist die Rate schwerer Nebenwirkungen niedriger als unter Chemotherapie. Daten randomisierter Studien liegen nicht vor. Nebenwirkungen, die unter Dabrafenib+Trametinib bei mehr als 5% der Patient*innen im CTCAE-Grad 3/4 auftraten, waren Neutropenie (5%), Hyponatriämie (7%) und Anämie (5%). Häufigste Nebenwirkung war Fieber (16%). Ein Plattenepithelkarzinom der Haut trat bei 2 Patient*innen (4%) auf. Schwere Nebenwirkungen traten bei 56% der Patient*innen auf.

Dacomitinib ist ein irreversibler Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinasen. In der randomisierten Zulassungsstudie ARCHER 1050 führte Dacomitinib in der Erstlinientherapie gegenüber Gefitinib zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,59; Median 5,5 Monate) und zur signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,76, Median 7,3 Monate), Arzneimittel Dacomitinib. Der Unterschied der Überlebenszeit war in der Gesamtstudie signifikant, nicht in den Subgruppen der Patient*innen mit del19 bzw. L858. Patient*innen mit Hirnmetastasen und mit anderen aktivierenden EGFR-Mutationen waren nicht eingeschlossen. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 53% der Patient*innen in der Zulassungsstudie auf. Häufigste Nebenwirkungen in allen Schweregraden waren Akne (14%), Diarrhoe (8%) und Paronychie (7%).

Docetaxel gehört zur Gruppe der Taxane. Taxane sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. Sie können aber auch in anderen Kombinationen, z. B. mit Gemcitabin, eingesetzt werden, siehe Lungenkarzinom Therapieprotokolle. Für die Zweitlinienmonotherapie ist Docetaxel effektiver als Vinorelbin oder Ifosfamid. In der ECOG-Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten folgende schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3/4) bei Cisplatin/Docetaxel auf: Neutropenie (69%), febrile Neutropenie (11%), Anämie (15%), Thrombozytopenie (3%), Erbrechen (21%), Diarrhoe (10%), Nephrotoxizität (3%) und Neuropathie (5%) und Fatigue (16%). Weitere Nebenwirkungen sind Ödeme, Alopezie, Onychodystrophie und allergische Reaktionen.

Durvalumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. In einer randomisierten Studie bei Patient*innen im Stadium III eines nicht-resektablen NSCLC nach definitiver Radiochemotherapie führte die konsolidierende Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,52; Median 11,2 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (HR; Median), siehe Arzneimittel Durvalumab und aktuell gültiger Zulassungsstatus. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die häufiger im Durvalumab-Arm als im Kontrollarm auftraten, waren Pneumonie (4,4 vs. 3,8%) und Pneumonitis (3,4 vs. 2,6%).

Entrectinib ist ein Inhibitor der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinasen (NTRK) und ein Inhibitor von ROS1. Entrectinib wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und Nachweis einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion eingesetzt. Es ist zugelassen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen, siehe Arzneimittel Entrectinib. In der Zulassungsstudie erreichten 8 von 12 NSCLC-Patient*innen eine Remission, der Median der progressionsfreien Überlebenszeit lag bei 14,9 Monaten [84]. Die Sicherheit von Entrectinib wurde bei allen Patient*innen der Zulassungsstudien erfasst. Schwere unerwünschte Ereignisse im CTCAE Grad ≥3 traten bei 68,5% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Dysgeusie, Ödeme mit Gewichtszunahme, Verwirrtheit, Diarrhoe, Übelkeit, Dysästhesie, Dyspnoe, Anämie, Kreatininanstieg und kognitive Störungen.

Entrectinib ist auch bei Patient*innen mit ROS1-Translokation zugelassen und führte bei 65,5% der Patient*innen zur Remission. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 13,6 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 30,5 Monaten, siehe Arzneimittel Entrectinib.

Erlotinib ist ein oraler Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität des EGF-Rezeptors (EGFR). In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie bei Patient*innen mit aktivierender EGFR Mutation führte Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien und Überlebenszeit und des Gesamtüberlebens (38,6 vs 31,8 Monate; HR 0,80; p = 0,046) [66]. Die Wirksamkeit von Erlotinib wird durch die Kombination mit antiangiogenetisch wirksamen Antikörpern gesteigert, unabhängig von der Art der EGFR-Mutation. Sowohl die Kombination von Erlotinib mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab führte in einer japanischen Studie gegenüber Erlotinib zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,605; Median 3,6 Monate) [63] als auch die Kombination von Erlotinib mit dem VEGFR-Antikörper Ramucirumab (HR 0,59; Median 7 Monate) [65]. In beiden Studien war die Gesamtüberlebenszeit zum Zeitpunkt der Publikation durch die Kombinationstherapie nicht verlängert.

Erlotinib ist auch wirksam in der Erhaltung nach platinhaltiger Erstlinienchemotherapie von Patient*innen ohne aktivierende EGFR-Mutationen. Im Vergleich mit Placebo führte es zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Median 1 Monat) und des progressionsfreien Überlebens (Median 0,3 Monate).

Bei Patient*innen mit Plattenepithelkarzinom ist Erlotinib in der Zweitlinientherapie einer Therapie mit Afatinib in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit und das progressionsfreie Überleben unterlegen.

Charakteristische Nebenwirkung ist ein Akne-artiger Hausausschlag (Rash). Er tritt bei 60% der Patient*innen auf, im Schweregrad 3/4 bei 9%. Weitere schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in großen randomisierten Studien auftraten, waren Diarrhoe (4 %), Anorexie (1-9 %) und Fatigue.

Gefitinib ist ein oraler Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität des EGF-Rezeptors (EGFR). In einer randomisierten Studie von Afatinib gegenüber Gefitinib waren das progressionsfreie Überleben kürzer und die Remissionsrate niedriger bei Patient*innen mit Deletion 19 und L858R im Gefitinib-Arm, die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleich. In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie führte Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit.

Charakteristische Nebenwirkung ist ein Akne-artiger Hausausschlag (Rash). Er tritt bei 66 % der Patient*innen auf, im Schweregrad 3/4 bei 3 %. Weitere schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in großen randomisierten Studien auftraten, waren Diarrhoe (4%), Anorexie (1-5%) und Anämie (2%).

Gemcitabin ist ein Pyrimidin-Analogon und gehört mit den Taxanen, Vinorelbin, Irinotecan und Pemetrexed zu den sogenannten Drittgenerationszytostatika. Gemcitabin ist ein wirksamer Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie. In der palliativen Platin-haltigen Kombinationstherapie ist es äquieffektiv zu den Taxanen, kann aber auch in nicht Platin-haltiger Therapie eingesetzt werden, siehe Lungenkarzinom Therapieprotokolle. In der ECOG-Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Gemcitabin auf: Neutropenie (63%), febrile Neutropenie (4%), Anämie (28%), Thrombozytopenie (50%), Erbrechen (35%), Nephrotoxizität (9%), Neuropathie (9%) und Fatigue (17%).

Ipilimumab ist ein Medikament aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper. Es blockt den inhibitorischen T Zell-Regulator CTLA-4 und verstärkt dadurch die autologe Immunantwort. Zu den Zulassungsbedingungen verweisen wir auf die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. In dieser Kombination führte Ipilimumab/Nivolumab unabhängig von der PD-L1 Expression gegenüber einer konventionellen Chemotherapie zur signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (HR 0,66; Median 15,6 vs 10,9 Monate) [102]. Die Rate schwerer, Therapie-assoziierter Nebenwirkungen wurde durch die Hinzunahme der Immuncheckinhibitoren erhöht (24,5 vs 13,9%), auch die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (18,1 vs 9,1%). Häufigste immunvermittelte Nebenwirkungen betrafen die Haut (34% der Patienten) und endokrine Funktionen (23,8%).

Larotrectinib ist ein Inhibitor der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinasen (NTRK). Larotrectinib wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und Nachweis einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion eingesetzt. Es ist zugelassen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen, siehe Arzneimittel Larotrectinib. In der Zulassungsstudie erreichten 5 von 7 NSCLC-Patient*innen eine Remission. Die Sicherheit von Larotrectinib wurde bei allen Patient*innen der Zulassungsstudien erfasst, 30% der Patienten waren pädiatrisch. Nebenwirkungen im Grad 3/4 traten bei 5% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren (in absteigender Häufigkeit): Fatigue (32%), erhöhte ALT (31%), Schwindelgefühl (30%), erhöhte AST (29%), Obstipation (29%), Übelkeit (26%), Anämie (24%) und Erbrechen (20%). Larotrectinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A, ein Induktor von CYP2B6 und ein Inhibitor von OATP1B1.

Lorlatinib ist ein Inhibitor der Anaplastic Lymphoma Kinase, spezifisch designt zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Lorlatinib ist zugelassen bei Patient*innen mit ALK+ NSCLC nach Vortherapie mit Alectinib, Ceritinib und Crizotinib, siehe auch die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. In der nicht-randomisierten Zulassungsstudie wurde unter Lorlatinib eine Ansprechrate von etwa 40% erreicht, mit Unterschieden in Abhängigkeit von der Vortherapie. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 16% der Patient*innen auf. Häufigste Nebenwirkungen unter Lorlatinib waren Hypercholesterinämie (81%) und Hypertriglyceridämie (60%). Lorlatinib wurde in der CROWN Phase III Studie gegenüber Crizotinib in der Erstlinientherapie geprüft und war hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen (HR 0,28). Hinsichtlich der Progression im ZNS wies Lorlatinib eine HR von 0.07 (p<0,001) auf [77]. Lorlatinib ist derzeit nur für die Zweitlinientherapie nach Crizotinib zugelassen.

Lorlatinib ist ebenfalls wirksam bei ROS1-positiven Patient*innen, und führte zu einer Ansprechrate von etwa 50%, siehe auch die aktuell gültigen Zulassungsinformationen.

Nintedanib ist ein oraler VEGFR und FGFR Inhibitor. In einer Phase III Studie wurde die Kombination von Docetaxel + Nintedanib versus einer Monochemotherapie mit Docetaxel in der Zweitlinie des NSCLC untersucht. Die Subgruppe von Patient*innen mit Adenokarzinom hatte eine höhere Ansprechrate, eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens und eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,3 Monate, siehe Arzneimittel Nintedanib. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen in der Kombination Nintedanib auftraten, waren Diarrhoe (6,6%) und reversible Erhöhungen der Transaminasen (7,8%). Zu den Zulassungsbedingungen verweisen wir auf die aktuell gültigen Zulassungsinformationen.

Nivolumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Ipilimumab wurde im Oktober 2020 durch die EMA für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten NSCLC in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie zugelassen. In dieser Kombination führte Ipilimumab/Nivolumab unabhängig von der PD-L1 Expression gegenüber einer konventionellen Chemotherapie zur signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (HR 0,66; Median 15,6 vs 10,9 Monate) [102]. Die Rate schwerer, Therapie-assoziierter Nebenwirkungen wurde durch die Hinzunahme der Immuncheckinhibitoren erhöht (24,5 vs 13,9%), auch die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (18,1 vs 9,1%) [107]. Häufigste immunvermittelte Nebenwirkungen betrafen die Haut (34% der Patienten) und endokrine Funktionen (23,8%). Zum Management von Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibitoren.

In einer randomisierten Studie zur Zweitlinientherapie führte Nivolumab bei Patient*innen mit Plattenepithelkarzinom gegenüber Docetaxel zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,59; Median 3,2 Monate), des progressionsfreien Überlebens (HR 0,62; Median 0,7 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate und zu einer Reduktion der Therapienebenwirkungen, siehe Arzneimittel Nivolumab. Bei Patient*innen mit Nicht-Plattenepithelkarzinom führte Nivolumab im randomisierten Vergleich mit einer Docetaxel-Monotherapie ebenfalls zu einer signifikanten Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,73; Median 2,8 Monate), einer Steigerung der Remissionsrate, nicht zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, siehe Arzneimittel Nivolumab.

Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Nivolumab waren Fatigue (1%), Übelkeit (1%), Appetitlosigkeit (1%), Diarrhoe (1%) und Leukozytopenie (1%). Fatigue war auch die häufigste aller Nebenwirkungen (16%) unter Nivolumab, gefolgt von Appetitlosigkeit (10-11%), Asthenie (10%), Übelkeit (9-12%) und Diarrhoe (8%), ebenso traten immunvermittelte Nebenwirkungen auf.

Osimertinib ist ein oraler EGFR Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation. Zuerst wurde er zugelassen wegen seiner hohen Wirksamkeit bei Patient*innen mit einer Mutation T790M. Bei diesen Patient*innen führte Osimertinib gegenüber einer Kombinationstherapie mit Cis- oder Carboplatin/Pemetrexed zur Steigerung der Remissionsrate (71 vs 31%) und der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,37; Median 5,7 Monate). Osimertinib-assoziierte Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei mehr als 13% der Patient*innen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Osimertinib sind Diarrhoe (42%), Exanthem (24%), Übelkeit (17%) und Appetitlosigkeit (16%) und Obstipation (15%).

In der randomisierten FLAURA-Studie führte Osimertinib in der Erstlinientherapie gegenüber Erlotinib oder Gefitinib zu einer deutlichen Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,46; 18,9 vs 10,2 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (38,6 vs 31,8 Monate; HR 0,80; p = 0,046). Der Überlebensvorteil für Patient*innen mit del19 war besonders ausgeprägt mit HR 0,68 [66].

In der ADAURA-Studie bei Patient*innen mit einer EGFR common mutation (del19, L858R) in den Stadien II und IIIA (UICC7) nach einer R0 Resektion führte die adjuvante Therapie mit Osimertinib über 3 Jahre gegenüber Placebo zur signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,17; p < 0,001) und zur Reduktion des Risikos einer ZNS Metastasierung um 90 % [40]. Reife Daten zum Einfluss von adjuvantem Osimertinib auf die Gesamtüberlebenszeit liegen noch nicht vor. Zu den Zulassungsbedingungen verweisen wir auf die aktuell gültigen Zulassungsinformationen.

Eine neue Beobachtung ist das häufige Auftreten schwerer, immunvermittelter Nebenwirkungen wie Pneumonitiden bei Einsatz von Osimertinib nach einer Therapie mit PD-(L)1-Inhibitoren. Diese Nebenwirkungen wurden nicht vermehrt beim Einsatz von TKI vor PD-(L)1-Inhibitoren beobachtet [107].

Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Taxane sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. Sie können aber auch in anderen Kombinationen, z. B. mit Gemcitabin, eingesetzt werden, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. In der ECOG-Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Paclitaxel auf: Neutropenie (65%), febrile Neutropenie (16%), Anämie (13%), Thrombozytopenie (6%), Erbrechen (24%), Diarrhoe (7%), Nephrotoxizität (3%), Neuropathie (5%) und Fatigue (14%). Weitere Nebenwirkungen sind Ödeme, Alopezie, Onychodystrophie und allergische Reaktionen.

Eine Alternative zum Lösungsmittel-basierten Paclitaxel (solvent based, sbPaclitaxel) ist Albumin-gebundenes Paclitaxel (nabPaclitaxel). Bei Patient*innen mit fortgeschrittenem NSCLC führte nabPaclitaxel in Kombination mit Carboplatin gegenüber sbPaclitaxel/Carboplatin zu einer signifikanten Steigerung der Ansprechrate (33 vs 25%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die häufiger unter nabPaclitaxel/Carboplatin auftraten waren Thrombozytopenie (47%) und Anämie (27%). Seltener als unter sbPaclitaxel traten Neuropathie und Neutropenie auf, ebenso entfällt die Gabe hochdosierter Steroide.

Pembrolizumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. In der Erstlinientherapie führte Pembrolizumab als Monotherapie bei Patient*innen mit einer PD-L1 Expression ≥50% gegenüber platinhaltiger Chemotherapie zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 16 Monate), zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,50 Median 4,3 Monate;) und einer Senkung der Rate schwerer Nebenwirkungen, siehe Arzneimittel Pembrolizumab.

Bei Patient*innen mit Nicht-Plattenepithelkarzinom (Keynote 189) führte die Kombination von Pembrolizumab mit einer platinhaltigen Chemotherapie, unabhängig von der PD-L1-Expression, gegenüber Kombinationschemotherapie zur Verbesserung der Überlebensrate nach 12 Monaten (HR 0,49; ÜLR +19,8%) und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,52; Median 3,9 Monate). Der relative Gewinn durch Pembrolizumab steigt mit dem Grad der PD-L1-Expression, ist aber auch in der Gruppe der PD-L1 negativen Patient*innen signifikant (HR 0,59). Bei Patient*innen mit Plattenepithelkarzinom führte die Kombination von Pembrolizumab mit einer platinhaltigen Chemotherapie und (nab-)Paclitaxel gegenüber Kombinationschemotherapie (Keynote 407) zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,64; Median 4,6 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,56; Median 1,6 Monate).

In der Zweitlinientherapie führte Pembrolizumab Monotherapie gegenüber Docetaxel zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,71; median 1,9 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate und zu einer Reduktion schwerer Therapienebenwirkungen. Das progressionsfreie Überleben wurde nicht signifikant verlängert. Pembrolizumab ist in der Zweitlinientherapie nur zugelassen bei Patient*innen mit immunhistochemischem Nachweis einer PD-L1-Expression bei mindestens 1% der Tumorzellen.

Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Pembrolizumab sind Appetitlosigkeit (1%), Fatigue (1%), Diarrhoe (1%), Anämie (1%), Übelkeit (<1%), Hautausschlag (<1%) und Asthenie (<1%). Appetitlosigkeit und Fatigue waren auch die häufigsten aller Nebenwirkungen (jeweils 14%) unter Pembrolizumab, gefolgt von Übelkeit (11%), Hautausschlag (9%) und Diarrhoe (7%), ebenso traten weitere immunvermittelte Nebenwirkungen auf.

Pemetrexed ist ein Inhibitor verschiedener Folinsäure-abhängiger Enzyme. In der Erstlinientherapie von Patient*innen mit Adenokarzinom oder mit großzelligem Karzinom ist es ein wirksamerer Kombinationspartner von Cisplatin als Gemcitabin. TTF1 Negativität ist ein negativer prädiktiver Faktor für Pemetrexed [60]. Bei diesen Patienten ist ein Ersatz durch ein Gemcitabin-, Taxan- oder Vinorelbin-basiertes Therapieregime zu diskutieren. Bei Patient*innen mit Adenokarzinom, die unter einer Platin-haltigen Erstlinientherapie nicht progredient waren, führte eine alternierende (switch maintenance) und eine kontinuierliche (continuous maintenance) Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in den Zulassungsstudien auftraten, waren: Fatigue (5 %), Neutropenie (3-5 %), Anämie (2-4 %), Infektionen / febrile Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (2 %) und Anorexie (2 %).

Ramucirumab ist ein humaner IgG1-Antikörper, der spezifisch und mit hoher Affinität an die extrazelluläre Domäne des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGFR2) bindet. Zu den Zulassungsbedingungen verweisen wir auf die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. Bei Patient*innen im Progress nach oder unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie führte Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel gegenüber einer Docetaxel-Monotherapie zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,86; median 1,4 Monate), des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,76; median 1,5 Monate) und der Remissionsrate von 14 auf 23%, siehe Arzneimittel Ramucirumab. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen in der Kombination von Docetaxel + Ramucirumab und häufiger als im Kontrollarm auftraten, waren Neutropenie (49%), febrile Neutropenie (16%), Fatigue (14%) und Hypertonie (6%).

Bei Patient*innen mit EGFR Mutationen führte die Kombination von Erlotinib + Ramucirumab gegenüber Erlotinib zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,59; Median 7 Monate), nicht zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [64].

Siehe Kapitel 6. 2. 3. 3. 10.

Vinorelbin ist ein semisynthetisches Derivat des Vinca-Alkaloids Vinblastin. Vinca-Alkaloide sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. In der palliativen Monotherapie erreicht es Remissionsraten von 10%, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. Vinorelbin kann oral oder intravenös appliziert werden. In den Studien zur adjuvanten Chemotherapie war es einer der am häufigsten gewählten Kombinationspartner von Cisplatin. In der LACE-Studie zur Effektivität adjuvanter Chemotherapie traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3 / 4) bei Cisplatin/Vinorelbin auf: Neutropenie (80%), febrile Neutropenie (9%), Thrombozytopenie (3%), Übelkeit/Erbrechen (20%), Obstipation (4%), Nephrotoxizität (1%) und Neuropathie (3%).