Keimzelltumoren des Mannes

Die Standardbehandlung ist in aller Regel die Orchiektomie des betroffenen Hodens. Die Hodenfreilegung erfolgt dabei über einen inguinalen Zugang. Bei unsicherer Tumordiagnose und kleinen isolierten Tumoren (< 30% des Hodenvolumens) kann zunächst eine organerhaltende Enukleation des Tumors erfolgen und die Entscheidung zur Orchiektomie schnellschnitt-gesteuert getroffen werden. Bei Unsicherheiten ist das histologische Ergebnis abzuwarten und ggf. sekundär zu abladieren, weil in vielen Fällen kleiner enukleierbarer Tumoren gutartige Befunde vorliegen können (z. B. Leydig- oder Sertolizelltumoren). Ein organerhaltendes Vorgehen ist auch bei malignen, kleinherdigen Befunden bei bestehendem Einzelhoden oder bilateraler Tumorerkrankung zu evaluieren. Patienten mit initial weit fortgeschrittener und akut lebensbedrohlicher Erkrankung erhalten primär keine Orchiektomie, sondern eine Chemotherapie und werden erst nach Abschluss der Chemotherapie orchiektomiert [4].

Bei etwa 9% der Patienten mit Keimzelltumoren findet sich im Gegenhoden eine intraepitheliale Neoplasie (GCNIS „Germ-cell neoplasia in-situ“; früher TIN). Risikopatienten sind Männer unter 40 Jahren mit einem Hodenvolumen von kleiner als 12 ml. Die Durchführung einer kontralateralen Biopsie ist auch bei diesen Risikopatienten fakultativ [5]. Bei Nachweis einer GCNIS besteht als definitive Behandlungsoption neben der Orchiektomie auch die Durchführung einer Radiotherapie mit 16-20 Gy. Da diese Therapie aber in 40% auch zu einer Reduktion der Leydigzellfunktion führt, kann Patienten mit bestehendem Kinderwunsch alternativ eine engmaschige Überwachungsstrategie mittels Ultraschallkontrollen bis zum Abschluss der Familienplanung mit dann anschließender Therapie der GCNIS angeboten werden.

Bei betroffenen Patienten mit Indikation zur primären Chemotherapie wird die GCNIS bei lediglich etwa 66% vollständig eradiziert, so dass bei histologisch bestehender Persistenz (valide Beurteilung erst etwa 1 Jahr nach Chemotherapieabschluss) eine Radiotherapie des Hodens erfolgen sollte [6, 7, 8].

Beim Seminom im Stadium I werden eine Tumorgröße von >4 cm und/oder eine Infiltration des Rete testis als Risikofaktoren sowohl in retrospektiven Analysen als auch in einer aktuell veröffentlichten prospektiven Studie gewertet. Das Rezidivrisiko von Patienten ohne Risikofaktoren beträgt etwa 6%, mit einem Risikofaktor etwa 12%, bei Vorliegen von beiden Risikofaktoren bis zu 32%.
Grundsätzlich können alle Patienten unabhängig von bestehenden Risikofaktoren im Stadium I des Seminoms überwacht werden.

Alternativ kann neben der Option der alleinigen aktiven Überwachung für alle Patienten auch ein risikoadaptiertes Vorgehen mit den Betroffenen diskutiert werden: Patienten ohne Risikofaktoren sollten überwacht werden, Patienten mit Risikofaktoren können alternativ zur Überwachung auch eine adjuvante Chemotherapie mit 1 Zyklus Carboplatin AUC 7 erhalten.

Durch eine adjuvante Chemotherapie wird das Rezidivrisiko ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren bis auf etwa 4-5% gesenkt.

Eine adjuvante Radiotherapie der infradiaphragmalen, paraaortalen Lymphknotenregion wird auf Grund der erhöhten Rate an Zweitmalignomen im Langzeitverlauf nur noch in Ausnahmefällen (z.B. Kontraindikationen gegen Carboplatin, Patienten mit hohem Alter) empfohlen (Tabelle 7) [9, 10, 11, 12, 13].

Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.

In Studien prospektiv validierte Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung sind die lymphatische oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-). Das Rezidivrisiko bei Vorliegen dieses Risikofaktors liegt bei etwa 50%, ohne Vorliegen des Risikofaktors bei etwa 15-19%. Grundsätzlich können alle Patienten im Stadium CS I überwacht werden. Eine risikoadaptierte Vorgehensweise erscheint jedoch sinnvoll. Patienten ohne den Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI- oder sog. "Niedrigrisiko") wird eine aktive Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit dem Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI+ oder sog. "Hochrisiko") wird 1 Zyklus adjuvante Chemotherapie mit PEB empfohlen. Die ehemals durchgeführte adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB wird nach aktueller Datenlage hingegen nicht mehr empfohlen [14, 15, 16, 17, 18].

Bis zur Etablierung der Cisplatin-haltigen Kombinationschemotherapie galt die primäre RLA als mögliche adjvuante Behandlungsoption mit langanhaltenden Remissionen. Aktuell bleibt sie Einzelfällen vorbehalten und sollte nur an Zentren erfolgen, die diesen Eingriff häufig und regelmäßig durchführen [18].

Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Nichtseminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.

Seminome mit einem isolierten retroperitonealen LK bis zu 2 cm (Stadium IIA) und ohne Markererhöhung bzw. Markerdynamik sollten vor einer endgültigen Therapieentscheidung ein erneutes bildgebendes Staging (CT oder MRI Abdomen, kein PET CT) nach etwa 6-8 Wochen erhalten, um abzuklären, ob die Lymphknotenvergrößerung z.B. reaktiver Natur ist oder es sich tatsächlich um eine Metastase handelt.

Bei eindeutig validiertem Befund mit Vorliegen eines Stadium II sollte bei Seminomen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen bis zu 2 cm (Stadium IIA) bzw. zwischen 2 und 5 cm (Stadium IIB) gemäß der aktuellen Leitlinien eine infradiaphragmale, paraaortale Strahlentherapie mit 30 Gy (IIA) bzw. 36 Gy (IIB) mit Einschluss der ipsilateralen Iliakalregion durchgeführt werden.

Bei Seminomen im Stadium IIB sollte jedoch auch die Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) oder 4 Zyklen EP (Etopsid/Cisplatin), diskutiert werden (insbesondere bei größeren oder mehreren Lymphknoten).

Die Rezidivrate nach Radiotherapie liegt bei etwa 10-20%, wobei die Rezidive fast ausnahmslos außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegen [19, 20, 21]. Die Rezidivrate nach Chemotherapie ist deutlich geringer.

Eine klinische Phase-II Studie (SAKK 01/10, NCT01593241) in der Patienten in diesem Stadium eine kombinierte Chemo-Radiotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC 7, gefolgt von einer perkutanen Radiotherapie der betroffenen Lymphknoten (= sog. „Involved Node“- Bestrahlung) mit 30 Gy bei IIA bzw. 36 Gy bei IIB, erhielten, ist geschlossen. Die Ergebnisse dieser Studie liegen noch nicht vor. Die Nachfolgestudie mit ähnlichem Konzept (SAKK 01/18) ist seit Sommer 2019 in der Schweiz geöffnet und voraussichtlich ab Dezember 2019 auch an deutschen Zentren. Eine weitere Phase II Studie in Deutschland untersucht die alleinige Operation dieser kleinvolumigen Metastasen ohne adjuvante Therapie (PRIMETEST, NCT02797626).

Die rezidivfreie Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium IIA/IIB liegt insgesamt bei etwa 95% und im Stadium II B bei etwa 89%. Die langfristige Gesamtüberlebensrate für beide Stadien liegt bei fast 100%.

Patienten mit erhöhten Tumormarkern werden gemäß ihrer IGCCCG-Einstufung entsprechend dem Therapie- Algorithmus für fortgeschrittene Tumorstadien behandelt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass es aufgrund der langen Halbwertszeit des AFP nach der Orchiektomie teilweise mehrere Wochen bis zur Normalisierung der Tumormarker dauern kann.

Patienten mit normaler Tumormarkerkonstellation und bildmorphologisch suspekten retroperitonealen Lymphknoten repräsentieren eine spezielle Subpopulation. Bei diesen Patienten wird eine kurzfristige Verlaufskontrolle mittels CT nach 6-8 Wochen unter engmaschiger gleichzeitiger Markerkontrolle empfohlen. Eine retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) kann bei Patienten angestrebt werden, deren LK sich bei weiter normwertigen Tumormarkern unverändert suspekt darstellen, um ein Teratom auszuschließen. Bei 5-32% dieser Patienten kommt es trotz des nervenschonenden Ansatzes zu einer retrograden Ejakulation, daher sollte die RLA immer an einem entsprechenden Zentrum durch einen erfahrenen Operateur durchgeführt werden [22, 23]. Bei Nachweis vitaler Tumorzellen im Stadium IIA erfolgt im Anschluss an die RLA in der Regel eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen PEB, um die hohe Rezidivwahrscheinlichkeit von 50% auf 0-7% zu reduzieren.[1, 4] In Ausnahmefällen kann bei diesem Patientenkollektiv auch die weitere alleinige Kontrolle und eine stadiengerechte Chemotherapie erst bei nachgewiesenem Progress evaluiert werden.

Alle Patienten mit im Verlauf ansteigenden Tumormarkern und/oder rasch größenprogredienten Lymphknoten im CT bedürfen der umgehenden Einleitung einer Chemotherapie entsprechend der Risikostratifikation für fortgeschrittene Tumoren.

Die tumorspezifische Überlebensrate für das Nichtseminom im Stadium II A und II B liegt bei etwa 98%.

Alle Seminome ab dem Tumorstadium IIC und alle Nichtseminome ab dem Tumorstadium II mit erhöhten Tumormarkern werden entsprechend der Risikostratifizierung nach der „IGCCCG“ Risikoklassifikation mittels Chemotherapie mit drei (bei guter Prognosegruppe) oder vier Zyklen (bei intermediärer oder schlechter Prognosegruppe) PEB im Abstand von jeweils 21 Tagen behandelt. Dabei ist zu beachten, dass die Tumormarkerwerte vor Beginn der Chemotherapie (und nicht der präoperative oder postoperative Wert) zur Risikogruppeneinteilung herangezogen werden. Liegt eine Kontraindikation für Bleomycin vor, kann bei Patienten der intermediären oder ungünstigen Prognosegruppe alternativ PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) oder bei guter Prognosegruppe auch 4 Zyklen PE (Cisplatin, Etoposid) gegeben werden [3, 24, 25], siehe Anhang Therapieprotokolle.

Daten zur Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

In den letzten Jahren sind besonders für die Gruppe der „intermediär“- und poor prognosis“- Patienten intensivierte Chemotherapiestrategien untersucht worden. Dabei konnte erstmalig in einer prospektiven randomisierten Phase-III Studie (GETUG13) bei Patienten mit inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus PEB ein Vorteil im progressionfreien Überleben, aber nicht im Gesamtüberleben mit einer nachfolgenden Therapieintensivierung gezeigt werden. Randomisiert wurden die Patienten mit inadäquatem Markerabfall entweder in den Standardtherapiearm (insgesamt 4 Zyklen PEB) oder den intensivierten Arm bestehend aus zusätzlich Paclitaxel, Ifosfamid und Oxaliplatin. Die Gesamtüberlebensrate für diese Patienten betrug 75% bei allerdings deutlich erhöhter Akuttoxizität. Aussagen zur Langzeittoxizität können bei der insgesamt noch kurzen Nachbeobachtungsdauer noch nicht abschließend getroffen werden [28].

Vielfach wurde auch der Stellenwert der Hochdosischemotherapie (HDCT) in der Primärtherapie besonders in der Gruppe der „poor-prognosis“ Patienten nach IGCCG untersucht. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-II Studie der Deutschen Studiengruppe für Hodentumoren wurde eine sequentielle HDCT mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (HD-PEI) eingesetzt und eine Langzeitüberlebensrate von 75% gezeigt [29].

Eine randomisierte Phase-III Studie aus den USA, die die Gabe von vier Zyklen PEB gegen zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei Hochdosischemotherapiezyklen mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid (CEC) verglich, konnte keinen generellen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens zugunsten der HDCT zeigen. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich jedoch ein Überlebensvorteil für die HD-CT für Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall [30].

Die publizierte, randomisierte Phase III- Studie der EORTC, die vier Zyklen PEB mit sequentieller Hochdosis-PEI-Gabe verglich, zeigte zwar einen Vorteil von circa 15% sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben, jedoch insgesamt keinen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der HDCT. Allerdings hatte diese Studie bei der Auswertung nur 60% der geplanten Patientenzahl rekrutieren können, so dass die erzielten Unterschiede durchaus beachtenswert sind [31].

Zusammenfassend ist der generelle Einsatz einer Hochdosischemotherapie in der Primärtherapie somit gegenwärtig weiterhin kein Standard, er kann im Einzelfall dennoch sinnvoll sein (inadäquater Tumormarkerabfall nach dem ersten Zyklus, ZNS-Metastasen oder primär mediastinale Nichtseminome, so empfohlen in der deutschen S3 Leitlinie und sollte jeweils individuell entschieden werden. In Deutschland sollte dieses Patientenkollektiv immer an ausgewählten Zentren vorgestellt und die Daten im Rahmen einer Registerstudie prospektiv erfasst und analysiert werden (Kontakt über: http://www.hodenkrebs.de ).

Bei Patienten mit reinem Seminom und postchemotherapeutischen Tumorresiduen ist eine Residualtumorresektion (RTR) nicht indiziert. Bei residuellen Befunden <3cm handelt es sich praktisch ausschließlich um nekrotisches Gewebe und es sollte ein abwartendes Vorgehen gewählt werden. Bei Residuen >3cm (z. B. Sonographie) war in der Vergangenheit frühestens 7-8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie die Durchführung eines PET-CT empfohlen worden. Nur in dieser besonderen Konstellation hatte das PET-CT bei Keimzelltumorpatienten eine durch Studien belegte Indikation. Das PET-CT zeigte einen hohen negativ prädiktiven Wert (96%) und die Patienten können in diesem Fall der Nachsorge zugeführt werden. Hingegen war das Procedere bei Nachweis von PET-positiven Befunden nicht klar definiert. Der Stellenwert der PET-Untersuchung sowie das Vorgehen bei PET-positiven Befunden wurde im letzten Jahr nochmals in einer retrospektiven Studie evaluiert. In der Auswertung zeigte sich ein niedriger positiver prädiktiver Wert von nur 23% bei positiven Befunden.

Somit sollte bei PET-positiven Patienten zunächst eine Bildgebung mittels CT oder MRT kombiniert mit engmaschigen Markerkontrollen nach 2 Monaten und im ersten Jahr weiter alle 4 Monate wiederholt werden. Eine Resektion kann im individuellen Fall erwogen werden [32, 33].

Patienten mit persistierender, tumorbedingter Ureterobstruktion und konsekutiver Ureterschiene nach Chemotherapie sollte eine operative Ureterolyse in einem dafür ausgewiesenen Zentrum angeboten werden.

Bei allen Patienten mit Nichtseminomen und Tumorresiduen >1cm nach primärer Chemotherapie und normalisierten Tumormarkern bzw. einem Markerplateau sollte eine RTR etwa 3 Wochen bis maximal 8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie mit dem Ziel einer kompletten Entfernung aller Tumorresiduen durchgeführt werden. Dieser oftmals komplexe Eingriff sollte nur an einem interdisziplinären Zentrum mit entsprechender Expertise durchgeführt werden [34]. Ziel ist die Entfernung möglicherweise verbliebener Tumorzellen. In 30-40% der Patienten findet sich histologisch Teratom, in etwa 10 bis 20% der Fälle sogar vitaler Tumor [35, 36, 37, 38, 39].

Bei Nachweis von vitalen Tumorzellen im Resektat ist das weitere Vorgehen weiterhin nicht klar definiert. Bei diesen Patienten kann, in Abhängigkeit vom Ausmaß der residuellen vitalen Tumorzellen (>10% versus <10% vitaler Tumornachweis) sowohl eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen Chemotherapie (PEI) als auch eine alleinige Nachsorge im Anschluss erfolgen.

Etwa 5-10% aller Patienten mit Keimzelltumoren und etwa 30% der Patienten mit metastasierter Erkrankung bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Rezidiv- oder Salvagetherapie.

In den vergangenen Jahren wurde die wichtige Bedeutung von Prognosefaktoren auch für die Salvagetherapie erkannt. In einer 2010 veröffentlichten retrospektiven Analyse von weltweit knapp 1600 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, die als erste Salvagebehandlung entweder eine konventionelle Chemotherapie (CDCT) oder eine Hochdosischemotherapie (HDCT) erhalten hatten, konnten sieben voneinander unabhängige Variablen mit signifikantem Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) identifiziert, und ein international anerkannter Prognosescore ermittelt werden. In Abhängigkeit dieser Variablen werden im ersten Rezidiv fünf Prognosekategorien (Gruppen: sehr niedriges, niedriges, intermediäres, hohes, sehr hohes Risiko) unterschieden, siehe Tabelle 9 [41].

Eine komplette Resektion aller verbliebenen radiologisch nachweisbaren Tumorresiduen nach Salvagetherapie trägt entscheidend zum Erfolg bei. Der Anteil von Patienten mit vitalen, undifferenzierten Histologien ist dabei nach Rezidivchemotherapie höher [23, 39, 51, 52].

Neben Paclitaxel stehen im palliativen Setting auch die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin als mögliche Therapieoptionen entweder als Monotherapie oder in Form von Kombinationstherapien zur Verfügung. Vor allem das sog. GOP Schema, das Oxaliplatin mit Gemcitabin und Paclitaxel kombiniert, ist dabei besonders erfolgreich und vermag bei einzelnen Patienten selbst im Rezidiv nach vorausgegangener HDCT nochmals langfristige Remissionen zu bewirken, insbesondere in Kombination mit einer anschließenden kompletten Resektion verbliebener Tumorresiduen. Eine palliative Wirksamkeit konnte auch für den Einsatz von oralem Etoposid gezeigt werden [57, 58].

Bei Therapieversagen dieser Medikamente sind die Alternativen begrenzt und Patienten sollten, wenn möglich und vorhanden, in klinische Studien eingeschlossen werden.

Als Einsatzgebiete der palliativen Strahlentherapie gilt neben der stereotaktischen Radiotherapie und der Ganzhirnbestrahlung bei ZNS-Manifestation die Bestrahlung von symptomatischen ossären Metastasen oder anderen Manifestationen in palliativer, analgetischer Intention.

Bei einzelnen Patienten ohne Markernormalisierung nach erfolgter Rezidivchemotherapie oder multiplen, chemotherapierefraktären Rezidiven kann in Ausnahmefällen eine Operation im Sinne einer sogenannten „desperation surgery“ noch zu einer Heilung führen, insbesondere bei Vorliegen singulärer und gut resezierbarer Tumormanifestationen und einer alleinigen AFP-Erhöhung. Voraussetzung ist die Möglichkeit einer kompletten Resektion der Tumormanifestationen [59].