Keimzelltumoren des Mannes

Die Standardbehandlung ist in aller Regel die Orchiektomie des betroffenen Hodens. Die Hodenfreilegung erfolgt dabei über einen inguinalen Zugang. Bei unsicherer Tumordiagnose und kleinen isolierten Tumoren (< 30% des Hodenvolumens) kann zunächst eine organerhaltende Enukleation des Tumors erfolgen und die Entscheidung zur Orchiektomie schnellschnitt-gesteuert getroffen werden. Bei Unsicherheiten ist das histologische Ergebnis abzuwarten und ggf. sekundär zu abladieren, weil in vielen Fällen kleiner enukleierbarer Tumoren gutartige Befunde vorliegen können (z. B. Leydig- oder Sertolizelltumoren). Ein organerhaltendes Vorgehen ist auch bei malignen, kleinherdigen Befunden bei bestehendem Einzelhoden oder bilateraler Tumorerkrankung zu evaluieren. Patienten mit initial weit fortgeschrittener und akut lebensbedrohlicher Erkrankung erhalten primär keine Orchiektomie sondern eine Chemotherapie und werden erst nach Abschluss der Chemotherapie orchiektomiert [4].

Bei etwa 9% der Patienten mit Keimzelltumoren findet sich im Gegenhoden eine intraepitheliale Neoplasie (GCNIS „Germ-cell neoplasia in-situ“; früher TIN). Risikopatienten sind Männer unter 40 Jahren mit einem Hodenvolumen von kleiner als 12 ml. Die Durchführung einer kontralateralen Biopsie ist auch bei Risikopatienten fakultativ [5]. Bei Nachweis einer GCNIS besteht als definitive Behandlungsoption neben der Orchiektomie auch die Durchführung einer Radiotherapie mit 16-20 Gy. Da diese Therapie aber in 40% auch zu einer Reduktion der Leydigzellfunktion führt, wird Patienten mit bestehendem Kinderwunsch alternativ eine engmaschige Überwachungsstrategie mittels Ultraschallkontrollen bis zum Abschluss der Familienplanung angeboten.

Bei betroffenen Patienten mit Indikation zur primären Chemotherapie wird die GCNIS bei lediglich etwa 66% vollständig eradiziert, so dass bei histologisch bestehender Persistenz (valide Beurteilung erst etwa 1 Jahr nach Chemotherapieabschluss) eine Radiotherapie des Hodens erfolgen sollte [6, 7, 8].

Beim Seminom im Stadium I werden eine Tumorgröße von >4 cm und/oder eine Infiltration des Rete testis als Risikofaktoren sowohl in retrospektiven Analysen als auch in einer aktuell veröffentlichten prospektiven Studie gewertet. Das Rezidivrisiko von Patienten ohne Risikofaktoren beträgt etwa 6%, mit einem Risikofaktor etwa 12%, bei Vorliegen von beiden Risikofaktoren bis zu 32%.
Grundsätzlich können alle Patienten unabhängig von bestehenden Risikofaktoren im Stadium I des Seminoms überwacht werden.

Basierend auf der aktuellen Datenlage kann neben der Option der alleinigen Überwachung für alle Patienten auch ein risikoadaptiertes Vorgehen mit den Betroffenen diskutiert werden: Patienten ohne Risikofaktoren sollten überwacht werden, Patienten mit Risikofaktoren können alternativ zur Überwachung auch eine adjuvante Chemotherapie mit 1 Zyklus Carboplatin AUC 7 erhalten.

Durch eine adjuvante Chemotherapie wird das Rezidivrisiko ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren auf etwa 4% gesenkt.

Eine adjuvante Radiotherapie der infradiaphragmalen, paraaortalen Lymphknotenregion wird auf Grund der erhöhten Rate an Zweitmalignomen im Langzeitverlauf nur noch in Ausnahmefällen empfohlen (Tabelle 7) [9, 10, 11, 12, 13].

Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.

Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung sind die lymphatische oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-). Das Rezidivrisiko bei Vorliegen eines Risikofaktors liegt bei etwa 50%, ohne Vorliegen des Risikofaktors bei etwa 15%. Grundsätzlich können alle Patienten im Stadium CS I überwacht werden. Eine risikoadaptierte Vorgehensweise erscheint jedoch sinnvoll. Patienten ohne Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI- oder sog. "Niedrigrisiko") wird eine aktive Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit dem Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI+ oder sog. "Hochrisiko") wird 1 Zyklus adjuvante Chemotherapie mit PEB empfohlen. Die ehemals durchgeführte adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB wird nach aktueller Datenlage nicht mehr empfohlen [14, 15, 16, 17, 18].

Bis zur Etablierung der Cisplatinchemotherapie galt die primäre RLA als einzige effektive Behandlungsoption mit langanhaltenden Remissionen. Aktuell bleibt sie Einzelfällen vorbehalten und sollte nur an Zentren mit hoher Expertise durchgeführt werden [18].

Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Nichtseminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.

Seminome mit einem isolierten retroperitonealen LK bis zu 2 cm (Stadium IIA) und ohne Markererhöhung sollten vor der endgültigen Therapieentscheidung entweder eine histologische Sicherung des Lymphknotens oder ein erneutes bildgebendes Staging nach etwa 6-8 Wochen erhalten um abzuklären, ob die Lymphknotenvergrößerung z.B. reaktiver Natur ist.

Bei validiertem Befund sollte bei Seminomen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen bis zu 2 cm (Stadium IIA) bzw. zwischen 2 und 5 cm (Stadium IIB) gemäß der aktuellen Leitlinien eine infradiaphragmale, paraaortale Strahlentherapie mit 30 Gy (IIA) bzw. 36 Gy (IIB) mit Einschluss der ipsilateralen Iliakalregion durchgeführt werden.

Bei Seminomen im Stadium IIB kann insbesondere bei Patienten mit multinodalem Befall auch eine Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) oder 4 Zyklen EP (Etopsid/Cisplatin), diskutiert werden.

Die Rezidivrate nach Radiotherapie liegt bei etwa 10-20%, wobei die Rezidive fast ausnahmslos außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegen [19, 20, 21]. Die Rezidivrate nach Chemotherapie ist deutlich geringer.

Alternativ können Patienten derzeit auch in eine klinische Phase-II Studie (SAKK 01/10, NCT01593241) in der Schweiz und Deutschland eingeschlossen werden. Die Patienten erhalten dabei eine kombinierte Chemo-Radiotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC 7, gefolgt von einer perkutanen Radiotherapie der betroffenen Lymphknoten (= sog. „Involved Node“- Bestrahlung) mit 30 Gy bei IIA bzw. 36 Gy bei IIB. Eine weitere alternative Phase II Studie in Deutschland untersucht die alleinige Operation dieser kleinvolumigen Metastasen ohne adjuvante Therapie (PRIMETEST, NCT02797626).

Die rezidivfreie Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium IIA/IIB liegt insgesamt bei etwa 95% und im Stadium II B bei etwa 89%. Die langfristige Gesamtüberlebensrate für beide Stadien liegt bei fast 100%.

Patienten mit erhöhten Tumormarkern werden gemäß ihrer IGCCCG-Einstufung entsprechend dem Therapie- Algorithmus für fortgeschrittene Tumorstadien behandelt. Dabei ist zu beachten, dass es aufgrund der langen Halbwertszeit des AFP nach der Orchiektomie teilweise mehrere Wochen bis zur Normalisierung der Tumormarker dauern kann. Der Entscheid zur Chemotherapie sollte also erst bei eindeutig erneut ansteigenden Tumormarkern gestellt werden.

Patienten mit normaler Tumormarkerkonstellation und bildmorphologisch suspekten retroperitonealen Lymphknoten repräsentieren eine spezielle Subpopulation. Bei diesen Patienten wird eine kurzfristige Verlaufskontrolle mittels CT 6-8 Wochen unter engmaschiger gleichzeitiger Markerkontrolle empfohlen. Eine retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) kann bei Patienten angestrebt werden, deren LK sich bei weiter normwertigen Tumormarkern unverändert darstellen, um ein Teratom auszuschließen. Bei 5-32% dieser Patienten kommt es trotz des nervenschonenden Ansatzes zu einer retrograden Ejakulation, daher sollte die RLA immer an einem entsprechenden Zentrum durch einen erfahrenen Operateur durchgeführt werden [22, 23]. Bei Nachweis vitaler Tumorzellen erfolgt im Anschluss in der Regel eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen PEB, um die hohe Rezidivwahrscheinlichkeit von 50% auf 0-7% zu reduzieren.[1, 4] Alternativ erfolgen bei diesem Patientenkollektiv lediglich die weitere Kontrolle und eine stadiengerechte Chemotherapie dann bei nachgewiesenem Progress.

Alle Patienten mit im Verlauf ansteigenden Tumormarkern und/oder rasch größenprogredienten LK im CT bedürfen der umgehenden Einleitung einer Chemotherapie entsprechend der Risikostratifikation für fortgeschrittene Tumoren.

Die tumorspezifische Überlebensrate für das Nichtseminom im Stadium II A und II B liegt bei etwa 98%.

Alle Seminome ab dem Tumorstadium II C und alle Nichtseminome ab dem Tumorstadium II mit erhöhten Markern werden entsprechend der Risikostratifizierung nach der „IGCCCG“ Risikoklassifikation mittels Chemotherapie mit drei (bei guter Prognosegruppe) oder vier Zyklen (bei intermediärer oder schlechter Prognosegruppe) PEB im Abstand von jeweils 21 Tagen behandelt. Dabei ist zu beachten, dass die Tumormarkerwerte vor Beginn der Chemotherapie (und nicht der präoperative Wert) zur Risikogruppeneinteilung herangezogen werden. Liegt eine Kontraindikation für Bleomycin vor, kann alternativ PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) oder bei guter Prognosegruppe auch 4 Zyklen PE (Cisplatin, Etoposid) gegeben werden [3, 24, 25], siehe Anhang Therapieprotokolle.

Daten zur Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

In den letzten Jahren sind besonders für die Gruppe der „intermediär“-und poor prognosis“- Patienten intensivierte Chemotherapiestrategien untersucht worden. Dabei konnte erstmalig in einer prospektiven randomisierten Phase-III Studie (GETUG13) bei Patienten mit inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus PEB ein Vorteil im progressionfreien, aber nicht im Gesamtüberleben mit einer nachfolgenden Therapieintensivierung gezeigt werden. Randomisiert wurden die Patienten mit inadäquatem Markerabfall entweder in den Standardtherapiearm (insgesamt 4 Zyklen PEB) oder den intensivierten Arm bestehend aus zusätzlich Paclitaxel, Ifosfamid und Oxaliplatin. Die Gesamtüberlebensrate für diese Patienten betrug 75% bei allerdings deutlich erhöhter Akuttoxizität. Aussagen zur Langzeittoxizität können bei der insgesamt noch kurzen Nachbeobachtungsdauer noch nicht abschliessend beurteilt werden [28].

Vielfach wurde auch der Stellenwert der Hochdosischemotherapie (HDCT) in der Primärtherapie besonders in der Gruppe der „poor-prognosis“ Patienten nach IGCCG untersucht. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-II Studie der Deutschen Studiengruppe für Hodentumoren wurde eine sequentielle HDCT mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (HD-PEI) eingesetzt und eine Langzeitüberlebensrate von 75% gezeigt [29].

Eine randomisierte Phase-III Studie aus den USA, die die Gabe von vier Zyklen PEB gegen zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei Hochdosischemotherapiezyklen mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid (CEC) verglich, konnte keinen generellen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens zugunsten der HDCT zeigen [30].

Die publizierte, randomisierte Phase III- Studie der EORTC, die vier Zyklen PEB mit sequentieller Hochdosis-PEI-Gabe verglich, zeigte zwar einen Vorteil von circa 15% sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben, jedoch insgesamt keinen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der HDCT. Allerdings hatte diese Studie bei der Auswertung nur 60% der geplanten Patientenzahl rekrutieren können, so dass die erzielten Unterschiede durchaus beachtenswert sind [31].

Zusammenfassend ist der generelle Einsatz einer Hochdosischemotherapie in der Primärtherapie somit gegenwärtig weiterhin kein Standard, er kann im Einzelfall dennoch sinnvoll sein (inadäquater Tumormarkerabfall nach dem ersten Zyklus, ZNS-Metastasen oder primär mediastinale Nichtseminome). Dieses Vorgehen muss individuell entschieden werden. In Deutschland sollte dieses Patientenkollektiv an ausgewählten Zentren vorgestellt, behandelt, und die Daten im Rahmen einer Registerstudie prospektiv erfasst und analysiert werden (Kontakt über: http://www.hodenkrebs.de ).

Bei Patienten mit reinem Seminom und postchemotherapeutischen Tumorresiduen ist eine Residualtumorresektion (RTR) nicht indiziert. Bei residuellen Befunden <3cm handelt es sich praktisch ausschließlich um nekrotisches Gewebe und es sollte ein abwartendes Vorgehen gewählt werden. Bei Residuen >3cm (z. B. Sonographie) sollte frühestens 7-8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie ein PET-CT durchgeführt werden. Nur in dieser besonderen Konstellation bildet das PET bei Keimzelltumorpatienten eine durch Studien belegte Indikation. Bei PET-positiven Patienten sollte die Untersuchung entweder im Intervall wiederholt bzw. engmaschige CT-Verlaufskontrollen durchgeführt werden, oder zunächst eine Biopsie erfolgen, um mögliche falsch positive Befunde sicher auszuschließen [32, 33]. Das weitere Vorgehen in der letzteren Gruppe richtet sich dann je nach histologischem Befund. Einzig Patienten mit persistierender, tumorbedingter Ureterobstruktion und konsekutiver Ureterschiene nach Chemotherapie sollte eine operative Ureterolyse in einem dafür ausgewiesenen Zentrum angeboten werden.

Bei allen Patienten mit Nichtseminomen und Tumorresiduen >1cm nach primärer Chemotherapie und normalisierten Tumormarkern bzw. einem Markerplateau sollte eine RTR etwa 2-3 bis maximal 8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie mit dem Ziel einer kompletten Entfernung aller Tumorresiduen durchgeführt werden. Dieser oftmals komplexe Eingriff sollte nur an einem interdisziplinären Zentrum mit entsprechender Expertise durchgeführt werden [34]. Ziel ist die Entfernung möglicherweise verbliebener Tumorzellen. In 30-40% der Patienten findet sich histologisch Teratom, in etwa 10 bis 20% der Fälle sogar vitaler Tumor [35, 36, 37, 38, 39].

Bei Nachweis von vitalen Tumorzellen im Resektat ist das weitere Vorgehen weiterhin nicht klar definiert. Bei diesen Patienten kann, in Abhängigkeit vom Ausmaß der residuellen vitalen Tumorzellen (>10% versus <10% vitaler Tumornachweis) sowohl eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen Chemotherapie (PEI) als auch eine alleinige Nachsorge im Anschluss erfolgen.

Etwa 5-10% aller Patienten mit Keimzelltumoren und etwa 30% der Patienten mit metastasierter Erkrankung bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Rezidiv- oder Salvagetherapie.

Die Behandlung von Patienten mit Seminomen oder Nichtseminomen und Rezidiv aus einem Stadium I erfolgt dabei analog den Therapiealgorithmen für Patienten mit primär metastasierter Erkrankung (siehe Kapitel ). In der Regel werden bei diesen Patienten je nach Tumorstadium drei bis vier Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) eingesetzt. Die Mehrzahl dieser Patienten wird hierdurch dauerhaft krankheitsfrei (siehe Tabelle 7).

Die deutlich intensivere Rezidivchemotherapie („Salvagechemotherapie“) bleibt auf metastasierte Patienten beschränkt, die auf eine primäre Chemotherapie schlecht ansprechen, keine komplette Remission ihrer Erkrankung erreichen, oder die nach einer primären Chemotherapie aus einer kompletten Remission heraus ein Rezidiv entwickeln. In Frage kommen prinzipiell zwei Therapiestrategien: die konventionell dosierte Chemotherapie oder die hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzellreinfusion. Die Festlegung der Salvagestrategie sollte an einem Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen.

In den vergangenen Jahren wurde die wichtige Bedeutung von Prognosefaktoren auch für die Salvagetherapie erkannt. In einer 2010 veröffentlichten retrospektiven Analyse von weltweit knapp 1600 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, die als erste Salvagebehandlung entweder eine konventionelle Chemotherapie (CDCT) oder eine Hochdosischemotherapie (HDCT) erhalten hatten, konnten sieben voneinander unabhängige Variablen mit signifikantem Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) identifiziert, und ein international anerkannter Prognosescore ermittelt werden. In Abhängigkeit dieser Variablen werden im ersten Rezidiv fünf Prognosekategorien (Gruppen: sehr niedriges, niedriges, intermediäres, hohes, sehr hohes Risiko) unterschieden, siehe Tabelle 9 [40].

Eine komplette Resektion aller verbliebenen radiologisch nachweisbaren Tumorresiduen nach Salvagetherapie trägt entscheidend zum Erfolg bei. Der Anteil von Patienten mit vitalen, undifferenzierten Histologien ist dabei nach Rezidivchemotherapie höher [23, 39, 50, 51].

Bei einem Spätrezidiv handelt es sich um ein Rezidiv mehr als 2 Jahre nach letzter cisplatinhaltiger Chemotherapie. Rezidive aus alleiniger aktiver Surveillence eines Stadium I, oder nach adjuvanter Therapie mit Carboplatin gelten nach dieser Definition nicht als Spätrezidive. Spätrezidive treten insgesamt sehr selten auf, bevorzugt bei Patienten mit initialer Nichtseminom-Erkrankung. Therapie der Wahl bei resektablem Befund und gleichzeitig fehlender oder nur moderater Markererhöhung ist die chirurgische Entfernung der Tumorläsion. Patienten mit exzessiver Markererhöhung und/oder multilokulären, nicht resektablen Befund sollten zunächst mittels konventioneller oder hoch-dosierter Chemotherapie therapiert und erst im Anschluss alle verbliebenen Tumorresiduen reseziert werden. Histologisch zeigen sich neben Dottersacktumoren häufiger Tumorpathologien mit teratomatöser maligner Transformation z.B. in Sarkome, neuroendokrine Tumoren oder Adenokarzinome. Um die Mortalität zu reduzieren, sollten alle Patienten mit Spätrezidiven nur an spezialisierten Zentren therapiert werden [52, 53].

Neben Paclitaxel stehen im palliativen Setting auch die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin als mögliche Therapieoptionen entweder als Monotherapie oder in Form von Kombinationstherapien zur Verfügung. Vor allem das sog. GOP Schema, das Oxaliplatin mit Gemcitabin und Paclitaxel kombiniert, ist dabei besonders erfolgreich und vermag bei einzelnen Patienten selbst im Rezidiv nach vorausgegangener HDCT nochmals langfristige Remissionen zu bewirken, insbesondere in Kombination mit einer anschließenden kompletten Resektion verbliebener Tumorresiduen. Eine palliative Wirksamkeit konnte auch für den Einsatz von oralem Etoposid gezeigt werden [56, 57].

Bei Therapieversagen dieser Medikamente sind die Alternativen begrenzt und Patienten sollten wenn möglich und vorhanden in klinische Studien eingeschlossen werden. Eine internationale Phase-II Studie mit Cabazitaxel Monotherapie ist in Deutschland derzeit in Vorbereitung. Therapiestudien mit den Anti-PD-L1 oder Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren sind in Deutschland ebenfalls in Vorbereitung.

Als Einsatzgebiete der palliativen Strahlentherapie gilt neben der stereotaktischen Radiotherapie und der Ganzhirnbestrahlung bei ZNS-Manifestation die Bestrahlung von symptomatischen ossären Metastasen oder anderen Manifestationen in palliativer, analgetischer Intention.

Bei einzelnen Patienten ohne Markernormalisierung nach erfolgter Rezidivchemotherapie oder multiplen, chemotherapierefraktären Rezidiven kann in Ausnahmefällen eine Operation im Sinne einer sogenannten „desperation surgery“ noch zu einer Heilung führen, insbesondere bei Vorliegen singulärer und gut resezierbarer Tumormanifestationen und einer alleinigen AFP-Erhöhung. Voraussetzung ist die Möglichkeit einer kompletten Resektion der Tumormanifestationen [58].