Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
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1Definition und Basisinformationen
Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ein hyperinflammatorisches Syndrom, verursacht durch eine massiv überschießende, entzündliche Reaktion des Immunsystems. Die Erkrankung ist lebensbedrohlich. Das klinische Bild unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis, einem SIRS bzw. einer schweren Infektion und verläuft protrahiert. Diagnoseverzögerung ist eine ernst zu nehmende Ursache der weiterhin hohen Mortalität. Pathophysiologisch liegt der Erkrankung meist eine ineffektive Pathogenelimination zugrunde, die bei genetischen Formen durch eine gestörte Zytolyse durch NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen entsteht [1]. Namengebend für das Syndrom ist die gesteigerte Hämophagozytose-Aktivität der Makrophagen sowie die deregulierte, einem Zytokinsturm unterliegende Lymphoproliferation des T-zellulären Systems. Bei der hereditären HLH finden sich Mutationen in verschiedenen Genen, die für die Bereitstellung und Funktion der zytotoxischen Granula wichtig sind. Bei Patienten ohne bekannte genetische Belastung sind die Ursachen heterogen (siehe Kapitel 1.2). Als Erstbeschreibung gilt eine Fallserie aus dem Jahre 1939, welche das Krankheitsbild „histiozytäre Knochenmarkretikulose“ nannte [2]. Die familiäre Form des Krankheitsbildes wurde erstmals im Jahre 1952 beschrieben und wird nach dem Erstbeschreiber auch als Morbus Farquhar bezeichnet [3].
1.1Häufigkeit
Die Häufigkeit der hereditären HLH wurde in Schweden auf 0,12/100.000 Kinder <15 Jahre geschätzt, entsprechend 1/50.000 Lebendgeborenen [4]. Der HLH bei Neugeborenen und bei Säuglingen liegt meist die angeborene Form zugrunde. Hereditäre Fälle können allerdings auch noch im Erwachsenenalter auftreten [5]. Eine japanische, retrospektive Registerstudie schätzte die jährliche Inzidenz für alle Altersstufen in der gleichen Größenordnung. 44% der Patienten waren über 15 Jahre. 19% der Patienten > 60 Jahre [6] . Die häufigsten HLH-Trigger waren EBV sowie Lymphome. Für den deutschen Sprachraum liegen keine epidemiologischen Zahlen vor.
1.2Ursachen und Risikofaktoren
Ursachen der HLH sind angeborene oder erworbene Fehlsteuerungen auf verschiedenen Ebenen des Immunsystems [1]:
angeboren
autosomal rezessiv vererbte Immundefekte mit Prädisposition für die HLH, auch als Familiäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL) bezeichnet, siehe Tabelle 1.
autosomal oder X-chromosomal rezessiv vererbte Immundefekte mit partiellem Albinismus und Prädisposition für unterschiedliche Krankheitsmanifestationen einschl. HLH und Assoziation mit anderen Symptomen, siehe Tabelle 2. Bei einigen dieser Erkrankungen ist die Ursache eine gestörte Immunregulation, die typischerweise im Kontext einer EBV-Infektion manifest wird.
erworben, siehe Tabelle 3
Im Gegensatz zur hereditären HLH sind bei der erworbenen HLH die Ursachen, die zu einer beeinträchtigten und unkontrollierten Immunantwort führen, wahrscheinlich multifaktoriell. Sie umfassen eine vorbestehende Autoinflammation wie beim M. Still, Immuninkompetenz nach immunsuppressiver oder zytostatischer Therapie und Zytokinausschüttung z.B. durch Tumore. Bei immunkompetenten Patienten könnten mehrere Faktoren zusammenwirken wie Polymorphismen in Genen, die für die Immunantwort wichtig sind, Beeinflussung der zytotoxischen Funktion durch Viren oder Zytokine sowie ein Missverhältnis zwischen Erregerlast und Abwehrzellen [1].
Bezeichnung | Gen | Protein | BesonderheitendesKrankheitsbildes |
|---|---|---|---|
FHL-1 | nicht bekannt | nicht bekannt | |
FHL-2 | PRF1 | Perforin | medianes Erkrankungsalter < 3 Monate; späte Manifestationen bei Missense-Mutationen [7] |
FHL4-3 | UNC13D | Munc 13.4 | häufigere ZNS Beteiligung [8] |
FHL-4 | STX11 | Syntaxin 11 | fast ausnahmslos bei kurdischem, türkischen oder arabischem, ethnischen Hintergrund; medianes Erkrankungsalter nach dem 1. Lebensjahr [9] |
FHL-5 | STXBP2 (UNC18B) | Munc 18.2 | Enteropathie mit schwerer Diarrhoe, Hörstörungen, Blutungsneigung, atypische Verläufe, Spätmanifestationen [10] |
Bezeichnung | Gen | Protein | Besonderheiten des Krankheitsbildes |
|---|---|---|---|
A: Immundefekte mit gestörter Zytotoxizität und Degranulation (wie FHL). | |||
Chédiak-Higashi Syndrom | LYST | Lyst | verminderte Pigmentierung (Albinismus), Funktionsdefekt der neutrophilen Granulozyten (Riesengranula) und der Lymphozyten [11] |
Griscelli Syndrom Typ 2 | RAB27A | Rab27a | verminderte Pigmentierung, Defekte der Granulozytenfunktion , Hypogammaglobulinämie [12] |
Hermansky-Pudlak Typ 2 | AP3B1 | AB3B1 | verminderte Pigmentierung, Thrombozytendefekt, Neutropenie [13] |
B Immundefekte mit gestörter Immunregulation; Manifestation durch EBV-Infektion | |||
XLP-1 | SH2D1A | SAP | HLH, assoziiert mit, schwer und häufig tödlich verlaufenden EBV-Infektionen, Hypogammaglobulinämie [14] |
XLP-2/XIAP- Defizienz | XIAP/ BIRC4 | XIAP | HLH, Hypogammaglobulinämie, chronische hämorrhagische Kolitis [14] |
Interleukin-2 inducible T-Cell Kinase-Defizienz CD27-Defizienz | ITK | ITK | |
C Angeborene Immundefekte mit seltener Manifestation als HLH | |||
CGD, SCID, MSMD | |||
2Vorbeugung und Früherkennung
Personen mit bekanntem genetischem Defekt oder mit Hinweis auf hereditäre Belastung wird eine genetische Beratung empfohlen. Bei allen Patienten mit nachgewiesenem Gendefekt ist eine pränatale Diagnostik möglich. Bei asymptomatischen Trägern von Krankheits-auslösenden Mutationen (z.B. identifiziert im Rahmen des Geschwisterscreenings bei Geburt) sollte unmittelbar eine Transplantation erwogen und eine Spendersuche initiiert werden. Bei Mutationen mit vollständigem Funktionsverlust im Perforin- oder MUNC 13.4-Gen besteht immer eine Transplantationsindikation, bei bestimmten Gendefekten (z.B. XIAP) mit partiellem Funktionsverlust muss diese Entscheidung je nach Verlauf der Erkrankung beim Familienmitglied und der Verfügbarkeit eines optimal passenden Spenders individuell getroffen werden.
3Klinisches Bild
Das klinische Bild ist sehr variabel, bei erworbener HLH auch Überlappungen mit Symptomen der Grundkrankheit. Als hyperinflammatorisches Syndrom imponiert die HLH wie eine Sepsis; im Gegensatz Infektionen oder entzündlichen Prozessen ohne HLH sind die Symptome und Laborwerte bei Auftreten einer HLH jedoch wesentlich ausgeprägter und im Verlauf progredient [17]
Charakteristisch ist die Symptomentrias
prolongiertes Fieber
Hepatosplenomegalie
Bi- oder Panzytopenie
Weitere mögliche Krankheitszeichen sind neurologische Symptome, Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss und Aszites, Diarrhoe u.a.
Im Kindesalter hat etwa ein Drittel der Patienten neurologische Symptome wie Krampfanfälle, meningitische Zeichen oder Ausfälle von Hirnnerven [18] .
4Diagnose
4.1Diagnostische Kriterien
Die HLH Study Group der Histiocyte Society hat 2007 ihre zuerst im Jahr 1991 publizierten diagnostischen Kriterien revidiert [19], siehe Tabelle 4.
* Ein Ferritinwert von >10.000 µg/l hat eine Spezifizität von 96% für die Diagnose einer HLH [21].
§ löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R);
** Weitere Hinweise zur Unterstützung der Diagnose sind mittelgradig vermehrte Zellzahl und / oder erhöhtes Eiweiß im Liquor, sowie erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin oder erhöhte LDH im Serum.
*** Hämophagozytose ist nicht per se beweisend für das Vorliegen einer HLH. Auch ist der Nachweis der Hämophagozytose für die Diagnose nicht notwendig, wenn bereits ausreichende Kriterien erfüllt sind.
Die diagnostischen Kriterien der HLH haben sich bei den angeborenen Formen sowie bei den erworbenen Formen mit einer Infektion als Auslöser bewährt. Sie sind jedoch nur eingeschränkt geeignet für Patienten mit HLH (MAS) bei der juvenilen oder adulten Form des M. Still (sJIA, AOSD), da die Grundkrankheit bereits zu hohen Entzündungszeichen führt und dem dynamischen Abfall bestimmter Werte als Warnsymptom für ein MAS eine höhere Bedeutung zukommt [22]. Auch für Patienten mit Autoimmunerkrankungen sowie Patienten mit Malignomen und HLH fehlen allgemein anerkannte Kriterien für die Diagnose. Für den SLE und die sJIA vorgeschlagene Kriterien haben sich bislang nicht abschließend durchgesetzt. Die MAS-Kriterien bei der sJIA werden zurzeit durch die gemeinsame MAS Arbeitsgruppe von Rheumatologen und der Histiocyte Society überarbeitet [20].
Die Diagnose einer HLH kann schwierig sein, da die Grenze zwischen einer normal verlaufenden schweren Infektion und der inadäquat überschießenden Hyperinflammation, die die HLH kennzeichnet, fließend ist. Besonders ist auf die folgenden Punkte hinzuweisen:
Der Nachweis von Hämophagozytose ist nicht per se beweisend für HLH. Auch ist der Nachweis der Hämophagozytose für die Diagnose nicht notwendig.
Die zeitliche Assoziation zwischen einer Infektion und HLH schließt einen prädisponierenden Gendefekt nicht aus, vielmehr wird auch die genetische HLH wahrscheinlich in den meisten Fällen durch eine Infektion ausgelöst.
4.2Diagnostische Maßnahmen
Die in Tabelle 4 aufgeführten Kriterien erlauben, die Diagnose einer HLH zu stellen. Bei Patienten mit gesicherter Grundkrankheit wie Malignom, autoinflammatorische oder autoimmunologische Erkrankung, bekannte Immunsuppression, oder im Erwachsenenalter ohne EBV-Infektion, ist zunächst keine weitere Diagnostik nötig. Bei allen anderen Patienten müssen eine familiäre HLH, bzw. andere Gendefekte mit HLH-Prädisposition (Tabelle 2) von erworbenen Formen abgegrenzt werden, um rasch eine Stammzelltransplantation planen zu können. Dazu stehen funktionelle immunologische Untersuchungen zur Verfügung (diagnostisches HLH-Referenzzentrum Freiburg). In der Durchflusszytometrie können mit dem Degranulationstest alle bekannten Gendefekte der familiären HLH außer dem Perforindefekt sowie Mutationen bei Griscelli Syndrom 2, Chédiak-Higashi Syndrom und Hermansky-Pudlak Syndrom 2 erkannt werden [23]. Perforin sowie XIAP- und SAP-Expression können ebenfalls durchflusszytometrisch durch Anfärbung gemessen werden [24, 25]. Die Messung der NK-Zellfunktion kann ergänzend hinzugezogen werden [26]; sie kann allerdings auch bei erworbenen Formen vermindert sein, dann aber nicht persistierend. Die Interpretation der funktionellen immunologischen Befunde erfordert Erfahrung und eine sinnvolle Einordnung in den klinischen Kontext. Die Bestätigung einer genetischen HLH-Form erfolgt durch die Mutationsanalyse. In Deutschland gibt es weniger als 10% genetische HLH Fälle, die keine Mutation in bisher bekannten HLH-Genen haben (nicht publizierte Daten, HLH-Referenzzentrum UKE Hamburg, G. Janka). Die Indikationsstellung zur durchflusszytometrischen Untersuchung im Rahmen eines Screenings möglicher Gendefekte sollte primär mit einem Referenzzentrum abgesprochen werden (siehe Kapitel 13 Checkliste). Auch im Erwachsenenalter ist an eine late-onset familiäre HLH zu denken, so dass genetische Defekte nicht übersehen werden dürfen [5]. Darüber hinaus sind bei Patienten mit malignen Lymphomen heterozygote Perforinmutationen i. S. eines HLH-prädisponierenden Faktors beschrieben [27]. Für die gezielte genetische Diagnostik ist die vorherige Durchflusszytometrie i. R. des Screenings empfohlen. Systematische Analysen hierzu sind nur in der Pädiatrie bei primärer HLH erhoben worden [23].
Zur Diagnostik gehört auch die Messung der Immunglobuline, da eine Hypogammaglobulinämie bei familärer HLH oder XLP möglich ist. Bei hereditärer HLH sollte immer und bei anderen Formen der HLH im Fall von ZNS-Symptomen eine Lumbalpunktion und eine MRT Untersuchung des Gehirns durchgeführt werden (siehe Abbildung 1).
2SIRS - Systemisches Inflammatorisches Response-Syndrom;
3MODS - multiples Organversagen (Multiple Organ Dysfunction Syndrome);
4MAS - Macrophase Activation Syndrome;
5Referenzzentrum Pädiatrie: http://www.uke.de/kliniken-institute/kliniken/p%C3%A4diatrische-h%C3%A4matologie-und-onkologie/index.html; Referenzzentrum Erwachsene Patienten: http://www.kim2.uniklinikum-jena.de;
6MDS - Myelodysplastisches Syndrom;
7LED - Lupus Erythematodes Disseminatus
5Therapie
Die Therapie der HLH ist schwer zu standardisieren, da einer HLH erstens eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen zugrunde liegen kann, zweitens das Krankheitsbild verschieden stark ausgeprägt ist und drittens der Verlauf sehr variabel ist. Die Leitlinie kann deshalb nur relativ ungenaue Therapieempfehlungen geben. Es wird empfohlen, sich bei der Durchführung der HLH-Therapie von den Referenzzentren (siehe Kapitel 11) beraten zu lassen. Ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg ist ein frühestmöglicher Behandlungsbeginn [28].
Für die Therapie erwachsener Patienten mit HLH ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass in den meisten Fällen durch die Therapie der infektiologischen, autoimmunologischen oder malignen Grunderkrankung, ggf. unterstützt durch eine kurzfristige Immunsuppression, das Epiphänomen einer HLH erfolgreich behandelt werden kann. Dabei sollte eine protrahierte immunsuppressive Therapie an pädiatrische Protokolle vermieden werden.
5.1Therapie bei hereditärer HLH
Unbehandelt beträgt die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit hereditärer HLH etwa 2 Monate. Die meisten Patienten versterben an Neutropenie-bedingten Infektionskomplikationen, Multiorganversagen oder an Folgen der neurologischen Manifestationen.
Erstes Ziel der HLH Behandlung ist die Suppression der überschießenden, unkontrollierten Immunreaktion. Soweit bekannt und möglich, muss auch der infektiöse Auslöser der HLH behandelt werden. Deshalb ist eine intensive Erregersuche indiziert. Bei Patienten mit genetischen Defekten muss sich eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation anschließen, um das funktionsunfähige Immunsystem zu ersetzen.
5.1.1Immun-Chemotherapie
Ziel der Therapie ist die Unterdrückung der für den Patienten gefährlichen überschießenden Immunreaktion. Therapiestandard, welcher in der Pädiatrie für die familiäre HLH entwickelt wurde, ist eine intensive immunsuppressive Therapie mit hochdosiertem Dexamethason und intravenösem Etoposid, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Ciclosporin A und Stammzelltransplantation. Patienten mit persistierenden neurologischen Symptomen erhalten zusätzlich Methotrexat und Prednison intrathekal. Die Studie HLH-1994 rekrutierte 249 Patienten im Alter <15 Jahren. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren betrug 54% [29].
In der Folgestudie HLH-2004 Studie wurde Ciclosporin A bereits in der Anfangstherapie eingesetzt, um das Risiko einer frühen Krankheitsreaktivierung während des Ausschleichens von Dexamethason zu vermeiden [19]. Aktuell wird von der Histiocate Society der Beginn von Ciclosporin A am Tag 15 empfohlen.
5.1.2Weitere Therapieoptionen
Eine therapeutische Alternative ist der Einsatz von Antithymozytenglobulin (ATG). In einer retrospektiven, monozentrischen Studie bei 38 Kindern <10 Jahren wurde in der Kombination von ATG und Kortikosteroiden eine ähnliche gute Überlebensrate wie in der HLH-1994 Studie erreicht [30]. Zurzeit befindet sich eine europäische Studie in Vorbereitung, in der ATG mit einer modifizierten Standardtherapie kombiniert wird.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion, bei der eine Therapie mit Etoposid kontraindiziert ist, kann eine Plasmapherese erwogen werden [31].
Der Einsatz eines Antikörpers gegen Interferon-gamma, der in 2 HLH-Tiermodellen erfolgreich war, wird zurzeit bei Kindern mit HLH-Rezidiv geprüft.
5.1.3Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist eine kurative Option bei Patienten mit hereditärer HLH. Die Einführung von Konditionierungsregimen mit reduzierter Intensität und damit Toxizität haben die Überlebensraten insbesondere durch eine deutliche Reduktion der Therapie-assoziierten Mortalität auf zuletzt ca. 90% steigen lassen. Langzeitergebnisse sind vergleichbar bei verwandten und bei unverwandten Spendern [32].
Bei Patienten mit genetischer HLH sollte die Spendersuche unmittelbar nach Sicherung der Diagnose initiiert werden. Die allogene Stammzelltransplantation ist auch indiziert bei Patienten mit Rezidiv oder bei Nichtansprechen auf die immunsuppressive Therapie, wenn durch immunologische Untersuchungen (siehe Kapitel 4 und Kapitel 12) ein genetischer Defekt wahrscheinlich ist bzw. in Einzelfällen auch bei erworbener HLH.
5.2Therapie bei erworbener HLH
Die Therapie bei erworbener HLH muss sich nach den sehr vielfältigen zugrunde liegenden Erkrankungen richten (Tabelle 3). Im Kindesalter wird eine erworbene HLH meist durch infektiöse Erreger oder autoinflammatorische/autoimmunologische Erkrankungen ausgelöst. Insbesondere bei Erwachsenen mit HLH muss stets auch an eine maligne Erkrankung als auslösende Ursache gedacht werden, die bei Kindern eher selten ist.
5.2.1HLH mit infektiösem Trigger
Sowohl angeborene als auch erworbene Formen der HLH können durch infektiöse Trigger ausgelöst werden, sodass der Nachweis eines Erregers keine klare Zuordnung erlaubt. Bei Jugendlichen und Erwachsenen sind genetische Formen aber eher selten. Bei einer Primärinfektion mit EBV, die unter dem Bild einer schweren HLH verläuft, muss allerdings auch in diesem Alter das x-chromosomal vererbte lymphoproliferative Syndrom 1 und 2 ausgeschlossen werden.
Eine intensive Suche nach Erregern ist wichtig, da bei einer behandelbaren Ursache der Auslöser eliminiert werden kann und damit die Stimulation für das Immunsystem wegfällt. Eine alleinige anti-infektiöse Therapie ist aber nur in Ausnahmefällen ausreichend, wie z.B. bei der Leishmaniose, an die auch ohne einschlägige Reiseananamnese immer mitgedacht werden sollte, da ein Auslandsaufenthalt nicht unbedingt Voraussetzung dafür ist [33]. Je nach Schwere der HLH kann eine immunmodulatorische Therapie mit Immunglobulinen und/oder Glucokortikoiden ausreichen [34, 35], bzw. ist eine volle HLH Standardtherapie mit Etoposid analog HLH2004 Protokoll indiziert. Hierbei ist insbesondere in der Therapie Erwachsener eine individualisierte Dosisentscheidung zu treffen, um übermässige Toxizität zu vermeiden. Bei EBV-assoziierter HLH erscheint eine Viruslast-gesteuerte Therapie mit Rituximab sinnvoll und ist nach persönlicher Erfahrung zu empfehlen [36]. Es muss dabei bedacht werden, dass bei Patienten mit EBV-assoziierter HLH das Virus auch in den T-Zellen nachgewiesen werden kann [37]. Nach Unterdrückung der Hyperinflammation und Normalisierung der klinischen und laborchemischen Befunde sollte die Therapie zügig beendet werden, wenn kein Hinweis auf einen genetischen Defekt besteht, da durch eine längere immunsuppressive Therapie die Bildung einer Immunität gegen den Erreger verhindert oder verzögert wird.
5.2.2HLH bei autoinflammatorischen / autoimmunologischen Erkrankungen
Bei der Erstmanifestation eines M. Still mit HLH Symptomen ist eine hoch dosierte Stoßtherapie mit Methylprednisolon mit oder ohne Cyclosporin A bei den meisten Patienten wirksam [20]. Interleukin-1 Antagonisten wurden bei Patienten mit subotpimalem Ansprechen, erfolgreich eingesetzt. und werden von rheumatologischen Kollegen auch zunehmend i. R. der Erstlinientherapie verwendet [38, 39]. Bei Patienten, die unter einer immunsuppressiven Therapie für den M. Still HLH-Symptome entwickeln, muss nach infektiösen Triggern gesucht werden.
Für die HLH bei Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes gelten die gleichen Prinzipien: intensive Behandlung der Grundkrankheit und Suche nach einem behandelbaren Erreger.
5.2.2.1HLH bei malignen Erkrankungen
Bei der Erstmanifestation eines Malignoms mit HLH Symptomen, die wahrscheinlich durch Zytokine aus Tumorzellen ausgelöst werden, steht die Therapie der zugrunde liegenden malignen Erkrankung im Vordergrund. Glucokortikoide sollten immer mit eingesetzt werden. Patienten, die unter einer zytostatischen Therapie HLH Symptome entwickeln, sind durch die Behandlung immungeschwächt und haben meist eine schwere Neutropenie; die HLH ist hier häufig Ausdruck einer nicht bewältigten Infektion, wobei die Abgrenzung von der malignen Grunderkrankung als Trigger der HLH im Einzelfall schwierig sein kann. Konsequentes Infektionsmonitoring, insbesondere die Suche nach einer Pilzinfektion sind hier sehr wichtig. Falls bedrohliche HLH-Symptome wie beginnendes Organversagen bestehen, kann eine kurzfristige hoch-dosierte Kortikoidgabe versucht werden. Bei Patienten in Neutropenie muss der Einsatz von Etoposid vor dem Hintergrund des hohen Infektionsrisikos kritisch geprüft und die Indikation sehr sorgfältig abgewogen werden. Entscheidend für den Verlauf ist die Erholungsfähigkeit des Knochenmarks. Der Behandlungserfolg bei erwachsenen Patienten mit Malignom ist nach persönlicher Erfahrung ungünstig, wobei hierzu nur wenige Fallserien publiziert sind [40- 42]. Bei den Patienten im deutschen pädiatrischen HLH-Register ist ein Überleben der HLH-Episode bei Malignom von 77% erreicht worden (nicht publiziert).
5.2.3HLH bei immunsupprimierten Patienten
Bei dieser Patientengruppe kann davon ausgegangen werden, dass die HLH in der Regel durch einen infektiösen Erreger getriggert wird. Es gelten die gleiche Überlegungen und Richtlinien wie unter Kapitel 5.2.1 Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Z.n. Stammzelltransplantation, die noch kein voll funktionsfähiges Immunsystem haben, kann das Bild einer HLH auftreten, das von einem „engraftment syndrome“ abgegrenzt werden muss [43]. Auch nach Organtransplantationen wurde mehrere HLH Fälle berichtet [44].
5.3Progress / Refraktarität
Etwa 20% der Patienten mit familiärer HLH sprechen nur ungenügend auf die Therapie an. Der CD52-Antikörper Alemtuzumab hat sich bei einem Teil dieser Patienten als wirksames Medikament erwiesen [45]. Vereinzelt wurde ein Ansprechen auf Antagonisten gegen CD25 (Basiliximab), Tumor-Nekrosis-Faktor α (Etanercept) oder auf andere Zytostatika berichtet [46, 47]. Ein standardisiertes Protokoll existiert nicht.
Bei Patienten mit Still Syndrom und refraktären HLH Symptomen kann nach Versagen von Interleukin-1 Antagonisten der Einsatz des Antikörpers gegen Interleukin 6 (Tocilizumab) erwogen werden, falls die HLH durch die refraktäre Grundkrankheit bedingt ist [48].
5.4ZNS Manifestation
Bei familiärer HLH hat ein Drittel der Patienten manifeste ZNS Symptome wie Krampfanfälle, meningitische Zeichen oder neurologische Ausfallserscheinungen. Die Hälfte aller Patienten weist eine mäßig erhöhte Zellzahl und/oder Eiweißkonzentration im Liquor auf. Bei gleichzeitigen systemischen Symptomen ist die Diagnose einer ZNS Beteiligung einfach. Es gibt jedoch mehrere Berichte von Patienten mit HLH und ZNS Befall, die nie oder viel später systemische Symptome entwickelten und lange unter verschiedenen Diagnosen wie Enzephalitis liefen [49].
Auch bei Patienten mit erworbener HLH muss sorgfältig auf mögliche Zeichen eines ZNS Befalles geachtet werden.
5.5Supportive Therapie
Während der HLH Therapie sind die Patienten immunsupprimiert. Es empfiehlt sich eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroevecii und bei länger bestehender Neutropenie eine breite antimykotische Behandlung. Wenn anfänglich keine Immunglobuline therapeutisch zum Einsatz kamen, sind bei länger dauernder Kortikoidtherapie 4-wöchentliche Gaben zu empfehlen.
5.5.1Infektiöse Komplikationen
Bei aktiver HLH besteht häufig eine Neutropenie. Falls erneut Fieber auftritt, muss daran gedacht werden, dass eine Infektion bakterieller, mykotischer oder viraler Genese vorliegen könnte. Die Messung des C-reaktiven Proteins kann hier hilfreich sein, wobei hohe CRP-Werte auch für ein MAS typisch sind. Patienten sollten fortlaufend adäquat monitoriert werden (Screening auf Mykosen serologisch und bildgebend, ggf. Bronchoskopie mit BAL, repetitive Blutkulturen, CMV-Diagnostik, etc.).
6Reaktivierungen
Während des Therapieverlaufs werden häufig Reaktivierungen der Krankheit beobachtet. Sie können sich isoliert im ZNS abspielen, aber auch als neuer HLH-Schub imponieren. Die durch die Therapie bedingte Immunsuppression kann dabei eine Rolle spielen. Es ist nicht klar, ob es jeweils neue Erreger sind oder der ursprüngliche Trigger erneut eine Rolle spielt. Die Diagnose einer Reaktivierung sollte nach strengen Kriterien gestellt werden, um nicht eine normal verlaufende und zu bewältigende Infektion (siehe Kapitel 5.5.1) als Rezidiv zu deklarieren.
7Verlaufskontrolle
Patienten mit familiärer HLH müssen bis zur Stammzelltransplantation und danach in spezialisierten Zentren betreut werden. Bei Patienten mit erworbener HLH sollten ambulante Kontrollen noch über einige Monate durchgeführt werden. Falls Symptome auftreten, die auf einen neuen HLH Schub hinweisen, empfehlen sich die funktionelle immunologische und gegebenenfalls die genetische Diagnostik, um eine angeborene Form auszuschließen.
8[Kapitel nicht relevant]
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10Studien
Die 2. internationale (pädiatrische) HLH Studie wurde plangemäß Ende 2011 beendet. Die HLH Study Group der Histiocyte Society hat die Empfehlung ausgesprochen, bis zum Beginn einer neuen internationalen Studie, Kinder weiter nach der Studie HLH-2004 zu behandeln. Hierbei gilt ein modifiziertes Protokoll, wonach Ciclosporin A erst nach 2 Wochen gegeben wird, da unter der frühen Therapie neurologische Komplikationen berichtet wurden.
Die neue europäische Studie EURO-HIT-HLH, die in Deutschland dieses Jahr starten wird, ist eine Pilotstudie in 5 Ländern mit ausgewählten Zentren. Sie verbindet eine modifizierte Standardtherapie mit der Gabe von ATG. Parallel läuft diese Pilotstudie auch in den USA.
11Register
Aufgrund der Heterogenität der Krankheitsbilder, welche in die gemeinsame Endstrecke der HLH als Hyperinflammationssyndrom münden, ist ein einheitliches Studienprotokoll für Erwachsene nicht verfügbar. Um epidemiologische Daten und klinische Erfahrungen zu sammeln, gibt es am Universitätsklinikum Jena ein HLH-Register für Erwachsene (HLHia). Ethikvotum und Patienteninformation sind abrufbar:
http://www.kim2.uniklinikum-jena.de
Kontakt: HLH.Erwachsene@med.uni-jena.de
12Links
13Checkliste zur Diagnostik der HLH
Kategorie | Kriterium | Konsequenz | Link/Referenz |
|---|---|---|---|
Anamnese |
| Funktionelle immunologische Diagnostik; Zielgerichtete genetische Diagnostik zur Bestätigung. | http://www.uke.de/kliniken-institute/kliniken/ii.-medizinische-klinik-und-poliklinik/ http://www.uniklinik-freiburg.de/cci/live/diagnostik/immunologische.html |
| Infektiöser Trigger? | Tropeninstitut Hamburg http://www.bni-hamburg.de | |
| Serologisches/molekulargenetisch-infektiologisches Screening | Bei EBV-getriggerter HLH an late-onset genetische HLH denken (XLP1, XLP2). SAP- u. XIAP-Expressionsanalyse (Durchflusszytometrie) [23] | |
| IST-getriggerte HLH erwägen? | ||
| Diagnostik u. Therapie der Grunderkrankung |
| |
| An Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) denken. | ||
Diagnosekriterien** (5/8 Kriterien sollen erfüllt sein) |
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| [21] | |
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| |
| Rücksprache Referenzzentrum | http://www.uke.de/kliniken-institute/kliniken/ii.-medizinische-klinik-und-poliklinik/ | |
|
| http://www.uniklinik-freiburg.de/cci/live/diagnostik/immunologische.html |
& löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R);
* Ein Ferritinwert von >10.000 g/dl hat bei Kindern eine Spezifizität von 96% für die Diagnose einer HLH [21];
** Weitere Hinweise zur Unterstützung der Diagnose sind mittelgradig vermehrte Zellzahl und / oder erhöhtes Eiweiß im Liquor, sowie erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin oder erhöhte LDH im Serum.
*** Hämophagozytose ist nicht per se beweisend für Vorliegen einer HLH. Auch ist der Nachweis der Hämophagozytose für die Diagnose nicht notwendig, wenn bereits ausreichende Kriterien erfüllt sind.
14[Kapitel nicht relevant]
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen.
Die Verfasser haben keine Interessenskonflikte offen zu legen.
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Reference:
Quellenangabe:
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