Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (Stand Aug. 2009)

Autoren: Prof. Dr. Monika Engelhardt, Dr. Véronique Thierry, Dr. Anke Spoo

Mit freundlicher Redegierung durch Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. H. Link, Prof. Dr. A. Mackensen, Prof. Dr. G. Maschmeyer

Stand: August 2009

1 Definition und Basisinformation

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (HGF) sind spezifische Mediatoren, die nach ihrer Fähigkeit unterteilt werden, die Differenzierung und Proliferation von Blutstammzellen in verschiedene Linien zu unterstützen. Während der Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G CSF), der Granulozyten-Monozyten-koloniestimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoetin (EPO) und Thrombopoetin (TPO) zur raschen Regeneration linienspezifischer Zellpopulationen eingesetzt werden, wirken Interleukin-1 (IL-1), IL-3, IL-6 und IL-11 auf multipotente Vorläuferzellen und aktivieren ein breites Zellspektrum. Der sogenannte Stammzellfaktor (SCF=Kit-Ligand) und der Flt-Ligand stimulieren pluripotente Vorläufer-zellen und bewirken in Kombination mit linienspezifischen HGF (wie z.B. G-CSF) die Aktivierung neu-trophiler Granulozyten^1,2.

In den folgenden Leitlinien wird der Einsatz von Wachstumsfaktoren in der Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen nach DGHO-Empfehlungsgraden angegeben (www.dgho.de, Leitlinien/Studien).

2 Granulopoetische Wachstumsfaktoren: G-CSF und GM-CSF

2.1 Definition und Basisinformation

G-CSF (Filgrastim, Lenograstim [glykosyliert], Pegfilgrastim) und GM-CSF (Molgramostim, Sargramostim [lykosyliert]) fördern die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der Granulo- bzw. Mo-nozytopoese; zudem wird die Funktionen reifer neutrophiler Granulozyten aktiviert und ihre Auswande-rung aus dem Knochenmark in die Blutbahn beschleunigt. Damit verringern G-CSF und GM-CSF den Abfall der neutrophilen Granulozyten und verkürzen die Dauer einer Neutropenie nach Chemothera-piegabe. Darüber hinaus werden granulopoetische HGF zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) bei autologer und allogener Stammzelltransplantation, zur ex-vivo-Kultur hämatopoetischer Stammzellen, zum Gentransfer oder zur Differenzierung in dendritische, granulozytäre oder megaka-ryopoetische Zellen eingesetzt^2,3. Seit Beginn der 90er Jahre wurden zahlreiche klinische Studien durchgeführt, um die Effektivität und Sicherheit von HGF zu untersuchen. Sie sind in systematischen Übersichtsarbeiten kritisch evaluiert worden^1,2,4-12.

Nach Chemotherapie ist die übliche Tagesdosis für Filgrastim 5µg/kg und für Lenograstim 150µg/m². Das langwirksame Pegfilgrastim wird als Einzeldosis von 6mg pro Chemotherapiezyklus verabreicht (Empfehlungsgrad A)^10,12-16und hat sich in der Applikation 1x/Chemotherapiezyklus im Vergleich zu Filgrastim gleich wirksam gezeigt^13,14. Bei langandauernder Neutropenie (>30 Tage) sollte Pegfilgrastim erneut appliziert werden. Die G-CSF-Gabe beginnt im Regelfall 24-72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Leukozyten >1000/µl (oder neu-trophile Granulozyten >500/µl) täglich fortgeführt (Empfehlungsgrad B )^10,12,13,15. Alle Präparate werden in der Regel subkutan verabreicht.

2.2 Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie (FN)

Eine febrile Neutropenie bzw. Fieber in der Neutropenie (FN) ist definiert als ein axillär oder oral gemessener Temperaturanstieg von >38°C länger als 1 Stunde oder eine einmalige Temperatur >38,2°C bei einer Leukozytenzahl <1000/µl (oder neutrophile Granulozyten <500/µl). Das Risiko, eine Komplikation während der Neutropeniephase zu entwickeln, ist von unterschiedlichen Faktoren abhängig. Zur Risikobemessung wurden aus retrospektiven Daten prädiktive Risikomodelle (nicht-konditionale und konditionale Modelle) entwickelt, um Patienten entsprechend ihrem Risiko einteilen zu können^17,18.

Nicht-konditionale Modelle beruhen auf patienten-, krankheits- und behandlungsspezifischen Risikofaktoren, die vor Beginn einer Chemotherapie vorliegen und für jeden Patienten vor jedem Chemothe-rapiezyklus neu bestimmt werden sollen^17,19. Unter den patientenspezifischen Faktoren zeigten mehrere Studien, dass ein Alter ≥65 Jahre ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung neutropenischer Komplikationen darstellt^17,18,20-23.

Ältere Patienten werden aufgrund des Auftretens neutropenischer Komplikationen häufig mit niedrigeren Chemotherapiedosen behandelt, obwohl sie von einer intensiven Therapie genauso wie junge Patienten profitieren können. Die Vermeidung einer Neutropenie ist bei diesem Patientenkollektiv somit für den Therapieerfolg entscheidend^22-28. Weitere patientenspezifische Risikofaktoren sind ein reduzierter Allgemein- oder Ernährungszustand, Immundefizienz, weibliches Geschlecht sowie relevante Begleiterkrankungen (z.B. Nieren-, Leber-, Lungen-, zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus, Adipositas, offene Wunden, aktive Gewebeinfektionen sowie vorangegangene Pilzinfektionen und Sepsis; Tabelle 2)^{17,19,25,26,29}. Abnorme Laborwerte korrelieren ebenfalls mit einem erhöhten FN-Risiko: Blutbildveränderungen mit Hb-Werten <12g/dl, die Dauer und Tiefe des Leukozytennadirs bei vorausgegangener Chemotherapie und eine absolute Lymphozytenzahl <700/µl sind prognostisch für die Entwicklung einer FN bedeutend (Abb. 1)^12,17,30-32. In einer Studie mit NHL-Patienten, die mit CHOP (Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, Prednison) behandelt wurden, waren eine erniedrigte Albuminkonzentration <35g/l, erhöhte LDH-Spiegel sowie Knochenmarkbefall signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung lebensbedrohlicher Neutropenien³³.

Neben patientenspezifischen Risikofaktoren nehmen erkrankungsspezifische Faktoren Einfluss auf das FN-Risiko: Patienten mit hämatologischen Neoplasien, KM-Infiltration oder mit Bronchialkarzinom zeigen ein höheres Risiko als solche mit anderen soliden Tumoren, bedingt durch den zugrunde liegenden Krankheitsprozess sowie die Notwendigkeit einer höheren Chemotherapieintensität. Daneben sind ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium sowie eine schlecht kontrollierbare Tumorerkrankung mit einem erhöhten Risiko assoziiert (Tabelle 2)^25-27,29,33.

Behandlungsspezifische Risikofaktoren betreffen das Chemotherapieregime bzw. die Chemotherapiesubstanz, die verabreichte Chemotherapiedosisintensität (geplante relative Dosisintensität >80% bei myelosuppressiven Substanzen), gleichzeitige oder vorangehende Radiotherapie, vorausgegangene Chemotherapie sowie das Behandlungsziel (z.B. kurativ oder palliativ; Tabelle 3)¹⁷. In den EORTC Richtlinien zum Einsatz von G-CSF werden als relevante Risikofaktoren für die Entwicklung einer FN neben dem erhöhten Alter (≥65 Jahre) und fortgeschrittenes Tumorstadium auch frühere FN-Episoden und eine fehlende Antibiotikaprophylaxe angegeben (Abb. 1), wobei letztere aufgrund der gefürchteten Resistenzentwicklung von der EORTC nicht generell empfohlen wird (Empfehlungsgrad B )³⁴.

Tabelle 2. Überblick über Risikofaktoren für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie (FN) (adaptiert und modifiziert nach 'NCCN Practice Guidelines in Oncology')

Tabelle 3. Beispiele für Chemotherapieprotokolle mit hohem bzw. intermediärem FN-Risiko (modifiziert nach NCCN Practice Guidelines in Oncology bzw. EORTC Guidelines)

Bei konditionalen Modellen handelt es sich um Modelle, bei denen neutropenische Komplikationen und der Neutropenie-Schweregrad nach dem ersten Chemotherapiezyklus als Risikofaktoren für entsprechende Komplikationen in den Folgezyklen eingehen. In verschiedenen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass der Leukozytennadir während des ersten Chemotherapiezyklus sowie erniedrigte Hämoglobin (Hb)- oder Thrombozytenwerte prädiktiv für neutropenische Komplikationen in den Folgezyklen sind. Bei den konditionalen Modellen ist zu berücksichtigen, dass bei vielen Tumorerkrankungen die Häufigkeit des Auftretens einer FN im ersten Chemotherapiezyklus am höchsten ist^{9,12,19,31,32,35,36}.

Abb. 1. Therapiealgorithmus zur Entscheidung einer primären G-CSF-Gabe (-Prophylaxe)

In den Leitlinien der EORTC, ASCO und National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zum Einsatz von G-CSF steht die Intensität des Chemotherapieregimes in direkter Beziehung zum FN-Risiko: Chemotherapieregime mit einem FN-Risiko ≥20% beinhalten ein 'hohes Risiko', solche mit 10-20% ein 'mittleres Risiko' und jene <10% ein 'niedriges Risiko'^12,17,19,34. Gemäß diesen Leitlinien müssen bei der Evaluation des Gesamtrisikos individuelle Risikofaktoren, die eine FN begünstigen, mitberücksichtigt werden. Um eine aussagekräftige Risikoabschätzung in der intermediären Risikogruppe (10-20%) zu erhalten, sollten patientenspezifische Risikofaktoren bei der Frage, ob G-CSF verabreicht werden sollte, einbezogen werden (Empfehlungsgrad A ; Abb. 1, Tabellen 1+2)^37,38.

2.3 Einsatz zur Prophylaxe

2.3.1 Primäre Infektionsprophylaxe

Granulopoetische Wachstumsfaktoren, in der Klinik in Deutschland als G-CSF verwandt, werden prophlyaktisch eingesetzt, um neutropenische Infektionen zu vermeiden oder die Antibiotikatherapie im Falle einer schweren Infektion zu unterstützen. G-CSF wird darüber hinaus gegeben, um Chemotherapien protokoll- und zeitgerecht verabreichen zu können oder eine Zeit- und/oder Dosis-Eskalation zu ermöglichen (Empfehlungsgrad A)^{2,10,12,20,39,40}. Bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen reduziert eine prophylaktische G-CSF-Gabe die Inzidenz von Fieber in der Neutropenie, Infektionen und infektionsbedingten Mortalität unter Chemotherapie signifikant (Empfehlungsgrad A)^{2,10,12,20,40-42}. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte in zwei voneinander unabhängigen Meta-Analysen nicht bewiesen werden^{10,12,13,15,20,43}.

Auf der Basis aktueller Studienergebnisse^14,42,44-47empfehlen die EORTC, ASCO und NCCN Leitlinien übereinstimmend die prophylaktische G-CSF Gabe, wenn das Risiko einer Infektion bzw. einer febrilen Neutropenie ≥20% beträgt (Empfehlungsgrad^(*)A)^9,10,12. Dieses ersetzt die frühere Empfehlung, G-CSF als primäre Prophylaxe ab einem FN-Risiko ≥40% zu verwenden^10,12. Zudem wird G-CSF prophy-laktisch empfohlen bei:

• • Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für infektiöse Komplikationen, wie frühere intensive Che-motherapien, Vorbestrahlung im Beckenbereich oder zusätzliche Infektionsprobleme;

  • Bei dosisdichter Therapie wird eine primäre G-CSF Prophylaxe von der EORTC und ASCO empfoh-len, wenn eine Verbesserung des Überlebens durch die dosisdichte Therapie nachgewiesen ist (z.B. beim nodal-positiven Mammakarzinom mit Doxorubicin (A), Paclitaxel (T), Cyclophosphamid (C): (ATC) oder AC, oder bei >60-jährigen Patienten mit hochmalignem NHL, die mit (R)-CHOP-14 behandelt werden (Empfehlungsgrad A)^12,48,49.

  • Patienten ≥65 Jahren, die z.B. bei hochmalignem NHL eine Chemotherapie (z.B. CHOP oder CHOP-ähnliche Regime) in kurativer Intention erhalten. Die Inzidenz von FN und Infektionen kann hiermit vermindert und Therapieapplikation der Chemotherapiezyklen ohne Verzögerung erreicht werden (Empfehlungsgrad^(*)B)¹²;

  • ≥70-jährigen Patienten schon nach moderat dosierter Chemotherapie (FN-Risiko 10-20%), aller-dings ist die Wirksamkeit einer prophylaktischen G-CSF-Gabe bisher nicht für alle Tumorentitäten belegt (Empfehlungsgrad^(*)B )^10,12,50;

  • Bei niedrigem FN-Risiko <10% wird die routinemäßige Applikation von G-CSF nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A)^9,12,19,34.

Studien, in denen als Primärprophylaxe G-CSF eingesetzt wird, werden im Rahmen der DSHNHL, AMLSG, AMLCG, GLSG u.a. durchgeführt (http:///www.clinicaltrials.gov, http://www.lymphome.de, http://www.kom-petenznetz-leukaemie.de).

2.3.2 Infektionsprophylaxe nach intensivierter (myeloablativer) Chemotherapie

Nach myeloablativer Chemotherapie mit autologer bzw. allogener Knochenmark (KMT)- oder peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSZT) führt G-CSF zur beschleunigten Regeneration, Verminderung der Infektionstage, des Antibiotikaverbrauchs und Verkürzung der Hospitalisierungszeit^10,12,51-53. Eine Metaanalyse von 33 Studien und mehr als 2600 Patienten konnte nach autologer und allogener Transplantation keinen Einfluss der G-CSF-Gabe auf die infektions- und transplantationsbedingte Mortalität finden⁵⁴.

Der optimale Zeitpunkt zum Einsatz von G-CSF nach PBSZT ist noch offen, allerdings erscheint die Gabe 3-8 Tage nach autologer PBSZT ebenso günstig wie 24 Stunden nach Abschluss der Hochdosistherapie (Empfehlungsgrad B)⁵⁵. Bei der Verwendung von G-CSF in Dosen von 5-20µg/kg KG nach autologer PBSZT zeigte sich zwischen den Dosisgruppen kein Unterschied des Anstiegs der Granulozytenwerte, so dass die höhere G-CSF-Dosis nicht indiziert ist (Empfehlungsgrad A)^2,6,13. Beim Erreichen von neutrophilen Granulozytenwerten (ANC) von >500/µl nach autologer PBSZT ist die Beendigung der G-CSF-Gabe möglich. Dabei konnte in einer Studie gezeigt werden, dass eine vergleichbare Regeneration der peripheren Blutbildwerte nach Absetzen von G-CSF schon bei Granulozytenwert >500/µl wie mit längerer G-CSF-Gabe erreicht wird (Empfehlungsgrad B)⁵⁶.

Aufgrund der vermuteten Assoziation der G-CSF-Gabe mit erhöhter GvHD-Rate und verminderter Immunreaktion wird ausserhalb von klinischen Studien nach allogener KMT oder PBSZT keine Gabe von G-CSF zur beschleunigten Granulozytenregeneration empfohlen (Empfehlungsgrad C)^12,37,54.

2.3.3 Sekundäre Infektionsprophylaxe

Nach Auftreten von Fieber in der neutropenischen Phase des zuvor durchgeführten Chemotherapiezyklus wird der Einsatz von G-CSF in den folgenden Zyklen empfohlen, wenn die Erhaltung der Dosisintensität sowie die zeitgerechte Gabe der Chemotherapie für den Behandlungserfolg entscheidend ist. Die Wahrscheinlichkeit des erneuten Auftretens von Fieber in der Neutropenie ist nach vorausgegangener Neutropenie hoch und kann durch Einsatz von G-CSF vermindert werden (Empfehlungsgrad B)^10,12,13.

Bei palliativem Therapieansatz oder ohne Anhalt, dass eine Dosiserhaltung oder -steigerung zur verbesserten Prognose führt, ist die Dosisreduktion oder Verzögerung der Chemotherapie einer G-CSF Verabreichung vorzuziehen¹².

Bei Patienten, die Fieber in der Neutropenie und ein erhöhtes Risiko für infektionsassoziierte Komplikationen haben, kann G-CSF zur Therapie verwandt werden³⁴.

2.4 Therapeutischer Einsatz

2.4.1 Afebrile Neutropenie

In der afebrilen Neutropenie wird die prophylaktische G-CSF-Gabe nicht empfohlen, da mit einer Gabe von G-CSF zwar die Dauer der Neutropenie leicht verkürzt werden konnte, jedoch keine Verbesserung in Bezug auf: a) die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, b) der Dauer der Antibiotikatherapie und c) der Hospitalisationsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad A )^{2,13,15,16,48,64}.

G-CSF Einsatz neben antibiotischer Therapie bei FN und/oder dokumentierter Infektion

In der afebrilen Neutropenie wird die prophylaktische G-CSF-Gabe nicht empfohlen, da mit einer Gabe von G-CSF zwar die Dauer der Neutropenie leicht verkürzt werden konnte, jedoch keine Verbesserung in Bezug auf:

a) die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten

b) der Dauer der Antibiotikatherapie und

c) der Hospitalisationsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad A)^{2,10,12,13,43,57}.

G-CSF Einsatz neben antibiotischer Therapie bei FN und/oder dokumentierter Infektion

Eine interventionelle Therapie zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie, ist aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse primär nicht indiziert. Bei Neutropenien mit schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, z.B. bei verlängerter (>10 Tage) oder erheblicher Neutropenie (<0,1x103/µl), Pneumonie, Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, wird der G-CSF Einsatz in Kombination mit Antibiotika aber empfohlen (Empfehlungsgrad B).

Durch G-CSF konnte allerdings in den bisherigen Studien die Dauer der Neutropenie, Hospitalisation und Antibiose verkürzt werden, das Gesamtüberleben blieb allerdings in den meisten Studien durch die alleinige G-CSF-Gabe unbeeinflusst^{10,12,20,34,40,57-59}.

Nach den ASCO Empfehlungen sollte G-CSF auch bei Patienten mit einem hohen Risiko infektionsassoziierter Komplikationen bzw. ungünstigen prognostischen Faktoren - z. B. prolongierte (>10 Tage) oder ausgeprägte (<100/µl) Neutropenie, Alter >65 Jahre, unkontrollierte Tumorkrankheit, Pneumonie, Hypotonie, Sepsis oder stationäre Behandlung - in Betracht gezogen werden.

2.4.2 Akute myeloische Leukämien (AML)

Bei Patienten mit akuter Leukämie sind Fieber und Infektionen Ursache einer hohen Morbidität und Mortalität. Die Gabe von G-CSF wird nach Abschluss einer Konsolidierungs-Chemotherapie empfohlen, um die hämatopoetischen Regeneration zu beschleunigen (Empfehlungsgrad B)^10,12,57,60.

Der Einsatz von G-CSF zur Induktionschemotherapie hat in einigen Studien einen günstigen Effekt auf das krankheitsfreie- und Gesamtüberleben bei Standardrisiko-AML gezeigt; dabei wird eine verbesserte Effizienz der Chemotherapie durch G-CSF diskutiert (Empfehlungsgrad C)^{1,2,10,57,60,61}.

Da die Verbesserung von Remission, Gesamtüberleben und Frühmortalität durch G-CSF aber nicht abschließend geklärt ist, sollte der Einsatz nur in kontrollierten Studien erfolgen (z.B. im Rahmen der AMLSG, AMLCG und GLSG; http://www.clinicaltrials.gov, http://www.lymphome.de, http://www.kompetenznetz-leukaemie.de).

2.4.3 Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

G-CSF kann bei MDS die Anzahl neutrophiler Granulozyten erhöhen. Es fehlen aber Daten über die langfristige Anwendung von G-CSF bei diesen Patienten. Eine kurzfristige Gabe von G-CSF bei schwerer Neutropenie oder rezidivierender Infektion kann erfolgen (Empfehlungsgrad B)¹².

2.4.4 Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Bei Patienten mit ALL empfiehlt sich die G-CSF-Gabe in den ersten Tagen der Induktionschemotherapie oder zu Beginn der Konsolidierung, wodurch sich die Neutropeniedauer auf weniger als eine Woche verkürzen lässt. Bei älteren Patienten verbesserte sich auch die Rate kompletter Remissionen, ein verlängertes ereignisfreies- oder Gesamtüberleben waren jedoch nicht zu verzeichnen (Empfehlungsgrad C)^12,62.

Der Einsatz sollte in kontrollierten Studien erfolgen (GMALL Studie).

2.4.5 Chronische selektive Neutropenien

Zur Behandlung schwerer kongenitaler und erworbener idiopathischer Neutropenien mit Granulozytenwerten <500/µl wird G-CSF zur Langzeitbehandlung erfolgreich eingesetzt. Allerdings ist deren Wirksamkeit noch nicht im Rahmen großer klinischen Studien untersucht worden. Dabei sind Dosierungen von <5µg/kg KG/Tag wirksam (Empfehlungsgrad C)^10,12,57.

2.4.6 Akute Agranulozytosen

Günstige Ergebnisse beschränken sich auf Einzelfallbeschreibungen. Nach dem derzeitigen Wissensstand ist der Einsatz von G-CSF nur bei schweren Fällen, mit Fehlen der Vorstufen der Granulopoese im Knochenmark, angezeigt (Empfehlungsgrad C)^2,10,12,57.

2.4.7 Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ)

Studien zum Einsatz G-CSF oder GM-CSF-mobilisierter PBSZ gegenüber Knochenmark zeigen, dass PBSZ zum raschen hämatopoetischen Engraftment führen (Empfehlungsgrad A)^2,63. G- und GM-CSF führen zur mehrfachen Steigerung der Zahl mobilisierbarer 'Stammzellen' im Apherisat (Empfehlungsgrad A)^{2,3,8,10,13,57,64-66}. Die Stammzell-Mobilisierung wird nach einer Chemotherapie mit nachfolgender G-CSF-Applikation oder durch die alleinige G-CSF-Stimulation erreicht. Ersteres wird von europäischen Arbeitsgruppen favorisiert (insbesondere wegen der Tumorzell-Radikation durch die zuvor applizierte Chemotherapie ['in vivo purging'] und der damit erzielten höheren CD34+-Mobilisierung), während im angloamerikanischen Raum PBSZ auch mit G-CSF allein mobilisiert werden (Empfehlungsgrad A)^2,3,8,64,65.

Obwohl die Kombination mit anderen HGF, wie IL-3, SCF oder dem CXCR4-Antagonisten AMD3100 67,68 (insbesondere bei intensiv vortherapierten Patienten und ungenügender PBSZ-Mobilisierung), untersucht wurde^2,8,39,69, reicht die Mobilisierungskapazität von G-CSF und/oder GM-CSF meist aus^2,3,8,64-66. G-CSF wird in einer Dosis von 5-10µg/kg KG verwendet. Durch Verwendung höherer Zytokindosen (2x8 oder 2x12µg/kg KG) wird als Dosis-Wirkungs-Effekt eine verbesserte CD34+-Mobilisierung erreicht 2,8. Mit Entwicklung sog. großvolumiger Apheresen können allerdings heute mit wieder rückläu-fig hohen HGF-Dosen ausreichend hohe PBSZ-Mengen erzielt werden (Empfehlungsgrad B)^2,3,64.

Bei gesunden Spendern erfolgt eine Stammzell-Mobilisierung nach 4- bis 6 tägiger Gabe von G-CSF allein (Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen: KMT/PBSZ-Transplantation, http://www.dgho.de)^2,64,66.

Bei der PBSZ-Mobilisierung mit 10µg/kg KG G-CSF-Gabe (z. B. gesunde Spender) wird die Leukapherese an Tag 5, bei höherer G-CSF-Dosis (>10µg/kg KG) an Tag 4 begonnen. Nach Chemotherapie und G-CSF-Gabe wird je nach Chemotherapieprotokoll, Vortherapie, Alter, Tumordiagnose, u. a. der Beginn der Leukapherese am 9.-15. Tag nach Chemotherapiegabe angestrebt (Empfehlungsgrad^(*)A)^2,8,20,60,70.

Dabei sollten nach Durchschreiten des Leukozyten- (WBC-) Nadirs (bei Chemotherapie- und G-CSF-Mobilisierung) im peripheren Blut WBCs von >5.000-10.000/µl und CD34+-Zellen von >10-20/µl erreicht sein (Empfehlungsgrad B-D)^{2,3,8,10,57,60,64}.

2.5 Nebenwirkungen

Unter G-CSF können bei 15-40% der Patienten Knochen- und Gliederschmerzen auftreten, die gut auf periphere Analgetika (z.B. Paracetamol), ansprechen. Seltene Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Psoriasis, kutane Vaskulitis, allergische Reaktionen, leichte Alopezie und Splenomegalie (eine Milzvergrößerung um das 1.47-fache am ersten Tag der Leukapherese ist sonographisch nachgewiesen, war in den Folgetagen abnehmend und 7 Tage nach Leukapherese wieder das Normalgrößenniveau erreichend)⁷¹. Eine Antikörperbildung gegen G-CSF ist nicht beschrieben. Unter GM-CSF treten - neben den unter G-CSF beschriebenen Nebenwirkungen - gehäuft Fieber und Myalgien auf^{2,3,8,10,57,64}.

Nach G-CSF-Gabe werden pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonien, selten (0,01 % und 0,1 %) beobachtet, die bei maximal raschem Leukozytenanstieg mit Zytokin-'release' entstehen und sehr selten zum Lungenversagen oder Atemnotsyndrom (ARDS) führen können. Bei Verdacht eines ARDS beim raschen Zellanstieg sollte die G-CSF Behandlung sofort abgesetzt werden, umgehend eine i.v. Steroidtherapie begonnen und der Patient negativ bilanziert werden.

2003 und 2004 wurde ein potentiell mutagener Effekt auf Stammzellen nach G-CSF-Mobilisierung bei gesunden Spendern diskutiert. Seitdem sind sporadisch etwa 10 Fälle einer potentiellen Leukämiebildung nach G-CSF-Gabe publiziert, wobei nicht abschließend geklärt ist, ob dieses neben anderen Risikofaktoren bei der Leukämieentstehung Koinzidenz ist oder ein tatsächlicher Effekt der G-CSF-Gabe. Bisher sind keine eindeutigen Daten bezüglich einer Leukämieentwicklung nach G-CSF-Gabe bzw. -Mobilisierung bei gesunden Stammzellspendern verfügbar; die G-CSF Mobilisierung wird als sicher, ohne tatsächliches mutagenes bzw. Leukämieinduzierendes Risiko, postuliert^15,72.

Eine Studie mit Patientinnen mit Mamma-Karzinom zeigte eine Verdopplung des Risikos einer sekundären AML/MDS beim Einsatz von G-CSF, wobei das absolute Risiko niedrig war (1,8% mit G-CSF vs. 0,7% ohne G-CSF, Hazard Ratio [HR] = 2.59, 95% Konfidenzintervall [CI] = 1.30-5.15)⁷³. Auch hier wurde diskutiert, ob Gleichverteilung beider Gruppe vorgelag, Koexistenz eines höheren Risiko der einen Gruppe bestand und/oder in der einen Gruppe ein zufällig leicht erhöhtes Risiko für sekundäre AML/MDS zu diesem Ergebnis beigetragen haben mögen.

3 Erythropoese stimulierende Faktoren (ESF): Epoetin-α/-β und Darbepoetin-α

3.1 Definition und Basisinformation

Infolge ihrer Tumorerkrankung und -behandlung entwickeln 50-60% der Tumorpatienten eine Anämie, deren Häufigkeit und Schweregrad abhängig vom Tumortyp und Tumorstadium ist sowie mit Intensität der Tumortherapie variiert. Ein hohes Anämierisiko besteht besonders bei Patienten mit malignem Lymphom, Multiplem Myelom, Bronchialkarzinom, gynäkologischen oder urogenitalen Tumoren, im Rahmen einer Behandlung mit platinhaltigen- oder bei Polychemotherapien und Radiotherapie^1,2,4,74-78. Neben der Tumorentität und Behandlung sind Risikofaktoren zudem ein niedriger initialer Hämoglobin (Hb)-Wert, eine absolute Lymphozytenzahl <700/µl und ein schlechter Allgemeinzustand⁵.

Die rasche Korrektur einer Chemotherapie-induzierten Anämie kann durch Erythrozytentransfusionen erfolgen. Langfristige Nachteile regelmäßiger Transfusionen sind potentielle Infektionsrisiken, Alloimmunisierung sowie eine transfusionsassozierte Hämosiderose (aktuelle Analysen haben zudem einen ungünstigen Effekt aufs Gesamtüberleben und erhöhtes frühes Mortalitätsrisiko bei vermehrter Transfusionsabhängigkeit beschrieben⁵, so dass die weniger frequente Transfusionsfrequenz, eine solche erst bei symptomatischen Patienten bzw. Hb-Werten <7g/dl diskutiert wird). Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF) sind eine Alternative zu Transfusionen ohne deren potentielle Nachteile, allerdings können thromboembolische Komplikationen auftreten. Zudem wird diskutiert, ob die ESF-Therapie - bei zu hoher Hb-Korrektur und bei definierten Tumorentitäten - mit einer höheren Tumorprogression und einem ungünstigeren Gesamtüberleben verbunden ist⁸⁴.

3.2 Erythropetin-stimulierende Faktoren (ESF)

ESF stimulieren Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen und bewirken einen dosisabhängigen Anstieg der Erythrozyten, des Hämatokrits und der Hb-Konzentration im peripheren Blut. Dadurch kommt es zur Reduktion des Bluttransfusionsbedarfs^4,74-76,78. Eine signifikante Korrelation zwischen der Steigerung des Hb-Werts und der Lebensqualität konnte in Studien gezeigt werden⁷⁹.

Verfügbar sind als Substanzen:

Rekombinantes humanes Erythropoetin (r-HuEPO): Epoetin-α und Epoetin-β. Das gentechnologisch gewonnene Epoetin-α/-β (r-HU-EPO) ist glykosyliert und bezüglich der Aminosäuren und des Kohlen-hydratanteils identisch mit dem endogenen humanen, aus Urin isoliertem Erythropoetin.

Darbepoetin-α: hat 5 stickstoffgebundene Kohlenhydratketten im Vergleich zum rekombinant humanen Erythropoetin (r-HuEPO) mit 3 gleichartige Ketten. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin-α eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine längere in vivo Aktivität bei konstanter Bindungskapazität zum Erythropoetinrezeptor.

Continuous Erythropoietin Receptor Activator (CERA): das EPO-Molekül wurde mit einem Methoxypo-lyethylenglycolpolymer verknüpft (sogenannte PEGylierung). Durch die Polymerverknüpfung hat CERA eine Molekülmasse von 66kDa und ist damit fast doppelt so groß wie natives EPO. Die Wirkung von CERA ist durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor gekennzeichnet, zudem durch eine längere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit.

Im Juli 2007 erfolgte die Zulassung durch die EMEA, allerdings nur 'zur Behandlung der Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen', da sich in 2 kontrollierten klinischen Studien, in denen CERA bei Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten verwandt wurde, eine noch nicht abschließend geklärte erhöhte Mortalität zeigte^80-82.

3.3 Anämiebehandlung bei Tumorpatienten

Zahlreiche Studien belegen, dass durch die ESF-Behandlung die Anzahl der Bluttransfusionen um ca 20% (im Vergleich zu Kontroll-Gruppen) gesenkt werden kann^5,83-89. Eine Metaanalyse⁸⁴mehrerer randomisierter Studien, die ESF im Vergleich zur Placebo-Gabe zur Anämie-Prophylaxe oder zur Behandlung von Tumorpatienten (42 Studien mit 6.510 Patienten) untersuchten, bestätigte, dass Patienten mit ESF-Therapie eine 20% geringere Transfusionsrate aufweisen [Relatives Risiko (RR) 0,64, 95%CI: 0,60-0,68]: insgesamt mussten nur 31% der mit ESF-behandelten Patienten gegenüber 48% ohne ESF transfundiert werden^83-89. Die günstige Wirkung von ESF auf anämiebedingte Symptome (allgemeine Schwäche mit Müdigkeit und Leistungsminderung) ist ebenfalls gut dokumentiert. Ältere Patienten profitieren von einer ESF-Therapie genauso wie jüngere (Empfehlungsgrad B)^86,90.

Nach intensivierten Chemotherapieprotokollen mit autologer und allogener PBSZT konnte die Zahl von Erythrozytentransfusionen in der EPO-Gruppe ebenfalls signifikant reduziert werden, dabei zeigte sich kein Einfluss auf das Engraftment, die Tage der Hospitalisation, der GvHD, Infektionsfrequenz oder transplantationsbedingten Mortalität^{4,11,74-76,85,91}.

Bei Patienten mit MDS sind ESF zur Behandlung der Anämie nicht zugelassen. Verschiedene Studien zeigen aber, dass EPO (als alleiniger Wachstumsfaktor) Anämie und Lebensqualität bei ca. 20% der Patienten verbessern kann. Die mediane Dauer des Therapieansprechens lag in 2 Studien bei 17 bzw. 23 Monaten^92,93. Das Therapiensprechen ist dabei günstiger bei

a) Patienten mit niedrigem oder intermediärem IPSS (International Prognostic Scoring System ≤1),

b) Serum EPO-Spiegel ≤500U/l und

c) Transfusionsbedarf von ≤2 Erythrozytenkonzentraten/Monat^7,92,94,95.

Die Kombination von EPO (mediane minimale Dosis: 30.000IE/Woche) und G-CSF (mediane minimale Dosis: 90µg/Woche) zeigt zudem synergistische Wirkung: das Gesamtansprechen lag bei 40% mit einer mittleren Therapieansprechdauer von 23 Monaten^96,97(Empfehlungsgrad C). Diese Synergie wird unter anderem durch die anti-apoptotische Wirkung von G-CSF auf die myelodysplastische Erythropoese erklärt^95,96,98.

Bisher fehlen Langzeitergebnisse, insbesondere bezüglich Überleben und potentieller Entwicklung einer AML, wobei letzteres ein grundsätzliches Risiko beim MDS darstellt^94,98-103. Eine Studie bei 358 MDS-Patienten (niedriges IPSS-Risiko und <2 Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen/Monat) zeigte, dass die mit ESF- und G-CSF-behandelte Gruppe (n=121) eine längere Überlebenszeit und niedrigere AML-Transformationsrate als die unbehandelte Gruppe aufwies⁹⁶.

3.4 ESF-Sicherheit

3.4.1 Ergebnisse individueller Studien:

In 4 großen Placebo-kontrollierten Studien, mit Einschluß von insgesamt mehr als 2000 Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten, wurde keine Verbesserung, wie initial erhofft, sondern eine Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der Tumorprogression der mit ESF behandelten Patienten gefunden. In diesen 4 Studien lagen die 'hazard risk' (HR) für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,7 zu Ungunsten des ESF-Arms^104-107.

1) Bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf- und Halstumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen Hb-Werte >14g/dl angestrebt wurden, wurde in 2 Studien (DAHANCA- und ENHANCE)¹⁰⁴, eine raschere Tumorprogression bei ESF-behandelten Patienten im Vergleich zum Kontrollarm beobachtet. Diese 2 Studien wurden weltweit und besonders mit Kenntnis eines tolerablen Hb-Werts zwischen 10-12g/dl kritisiert, da die Patienten keine Chemotherapie-bedingte Anämie hatten und ein deutlich höherer Ziel-Hb (≥14g/dl) angestrebt wurde¹⁰⁸.

2) Bei mit Chemotherapie behandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und initialem Hb-Wert <13g/dl zeigte eine erste randomisierte Studie (Epoetin-alpha vs. Placebo) eine erhöhte Mortalität in der ESF-Gruppe und wurde vorzeitig beendet¹⁰⁵. Eine neue randomisierte Studie ('BRAVE'-Study: Epoetin-beta vs control) bei Patientinnen mit Mammakarzinom und initialem Hb-Wert <12,9g/dl mit dem primären Endpunkt 'Gesamtüberleben' wies keinen statistischen Unterschied in der Mortalität zwischen beiden Gruppen auf. Allerdings wurde die 'BRAVE' Studie konzipiert, um einen erheblichen Mortalitätsunterschied von 29% zugunsten des Kontrollarmes zu detektieren, der - retrospektiv betrachtet - als unerreichbar konstatiert werden muss. Ausserdem war das Follow-up relativ kurz (18 Monate) und der Ziel-Hb (15g/dl), wie in den früheren Studien, zu hoch gewählt¹⁰⁹. Die Ergebnisse der 'PREPARE' Studie bei 720 Patientinnen mit Mammakarzinom, neoadjuvanter Therapie und initialem Hb-Wert <13g/dl liegen noch nicht vor⁸⁶.

3) Ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Patienten mit maligner Erkrankung, die weder eine Chemo- noch Strahlentherapie erhielten und bei denen Hb-Werte von 12g/dl angestrebt wurden, wird angenommen^86,107. Kritisch zu diesen Studien ist anzumerken, dass unterschiedliche Tumorentitäten bezüglich des Mortalitätsrisikos zusammen analysiert wurden. Eine Beschränkung auf eine Tumorentität oder eine Analyse pro Tumorentität, die eine höhere Patientenzahl erfordert hätte, wären wünschenswert gewesen. Ausserdem wurden diese Studien außerhalb des aktuell empfohlenen Indikationsbereichs und der entsprechenden Fachinformation durchgeführt^106,107, wobei insbesondere

a) die ESF-Therapie bei z.T. nicht-anämischen Patienten durchgeführt wurde,

b) der Ziel-Hb-Wert deutlich höher als aktuell empfohlen angestrebt wurde und

c) die eingeschlossenen Tumorpatienten keine Chemotherapie erhielten.

Einige Studien, die die ESF-Therapie im Rahmen des empfohlenen Indikationsbereichs prüfen, laufen derzeit noch, wie z. B die EPO-ANE-3010-Studie⁸⁶.

4) Eine kürzlich veröffentliche retrospektive, multizentrische Studie an 2192 Tumorpatienten in 307 Zentren zeigte eine signifikante Besserung des Hb Wertes um ≥ 1g/dl mit einer Ansprechrate von 65% initial und innerhalb von 8 Wochen um 54,3%. Es konnte ebenfalls ein hämatologisches Ansprechen in 38,9% erreicht werden. 33,7% hatten einen Anstieg des Hb Wertes ≥ 2 g/dl und 18,8% ein Hb Wert zwischen 12 bis 12,9 g/dl unter ESF¹¹⁰.

3.4.2 Ergebnisse von Metaanalysen zur ESF-Gabe bei Tumorpatienten

Die Frage des ESF-Einflusses auf eine potentielle Erhöhung der Mortalität wurde in 4 Metaanalysen untersucht^83,111-113. Diese Metaanalysen liessen eine Tendenz einer erhöhten Mortalität bei mit ESF-behandelten vs. unbehandelten (Kontroll-) Patienten vermuten, erreichten allerdings in den ersten 3 Metanalaysen^83,109,112keine statistische Signifikanz:

In der ersten Analyse, 42 Studien mit 8167 Patienten umfassend, wurde eine HR für eine erhöhte Mortalität von 1,08 mit ESFs festgestellt (95% KI: 0,99-1.18)⁸³.

In der zweiten Metaanalyse, 51 Studien mit 13611 Patienten enthaltend, wurde eine HR von 1,10 (95% KI: 1,01-1,20)¹¹¹und

in der dritten Metaanalyse, 12 Studien und 2297 Patienten umfassend, eine HR von 1,13 ermittelt (95% KI: 0,87-1,46)¹¹².

2009 erschien im Lancet eine vierte große Metaanalyse, die 13933 Tumorpatienten aus 53 randomisierten Studien einschloss (ESF plus Transfusion vs. Transfusion allein). ESFs erhöhten die Mortalität während der aktiven Studienperiode (HR 1,17; 95% KI 1,06-1,3) und verschlechterten das Gesamtüberleben (HR 1,06; 1-1,12). Die Mortalität der ESF-Gruppe war signifikant (17%) höher als bei der Kontrollgruppe während der Behandlung und das Gesamtüberleben um 6% günstiger in der Kontrollgruppe. Bei den Patienten, die während der ESF-Behandlung eine Chemotherapie erhielten, fand diese Analyse eine 10% höher Mortalität mit ESFs als in der Kontroll-Gruppe¹¹³. Zudem wurde aus diesen Metanalysen eine erhöhte Inzidenz (1,5- bis 2-fach) thromboembolischer Ereignisse (TE) bei mit ESF-behandelten Patienten bestätigt^{83, 111, 112}. Dieses TE-Risiko gilt besonders für Tumorpatienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, wie z.B. Adipositas oder bei früheren TE. Aus den genannten Vor- und Nachteilen muß somit der Nutzen einer ESF-Behandlung gegenüber dem Risiko sorgfältig abgewogen werden.

Um den Einfluss von ESF auf die Tumorprogression und Mortalität zu erklären, wurde auch die Präsenz und Relevanz von EPO-Rezeptoren auf Tumorzellen diskutiert: Daten aus in vitro Experimente haben dabei offenbart, dass EPO-Rezeptoren nicht nur auf der Oberfläche von Erythrozyten und deren Vorläuferzellen zu finden sind, sondern auch auf endothelialen Zellen, glatten Muskelzellen und Tumorzellen verschiedener Tumorentitäten exprimiert sind^114-116.

Kritisch beim Nachweis von EPO-Rezeptoren auf nicht-erythropoetischen Zellen ist allerdings, dass kommerziell erhältliche EPO-Rezeptor-Antikörper (z. B. Santa Cruz) keine exzellente Spezifität aufweisen und auch an andere Proteine als an EPO-Rezeptoren binden¹¹⁷. Deshalb ist die funktionelle Relevanz der EPO-Rezeptoren auf Tumorzellen noch nicht abschließend geklärt, erscheint bei physiologischen (d. h. nicht hochnormalen) Hb-Konzentrationen wenig relevant und muss mit spezifischeren Antikörpern erneut geprüft werden¹¹⁸.

3.5 Aktuelle Empfehlungen bei Patienten mit malignen Erkrankungen

Aufgrund der neuen Erkenntnissen bezüglich der Risiken einer möglichen Beschleunigung der Tumorprogression, der potentiellen Mortalitätserhöhung und der thromboembolischen Komplikationen unter ESF-Therapie empfahlen der wissenschaftliche Ausschuss für Arzneimittel (CHMP) der EMEA und seine Pharmakovigilanz Arbeitsgruppe (PhVWP) Änderungen in den Arzneimittelinformationen. Damit soll die ESF-Anwendung bei erwachsenden Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen ausschließlich bei Patienten mit symptomatischer, chemotherapieinduzierter Anämie (Hb-Wert 9-11g/dl) erfolgen, um den Hb-Wert auf maximal 12g/dl zu erhöhen (Empfehlungsgrad A)^{86,108,119,120}.

ESF sollen nicht zur Prophylaxe einer Anämie bei Patienten unter Chemotherapie und/oder Strahlentherapie appliziert werden, wenn zu Beginn einer Therapie normale Hb-Werte vorliegen. Bei einem Hb <8-9g/dl oder bei Tumorpatienten mit längerer Lebenserwartung sollten zunächst Transfusionen erwogen werden. Die Indikation zur Erythrozytentransfusion ergibt sich aus der Beurteilung der Symptomatik und wird nicht nur allein anhand von Laborwerten gestellt. Bei Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung werden auch niedrige Hb-Werte <8g/dl ohne strenge Transfusionsindikation toleriert, solange keine Anämie-bedingte Symptome auftreten und dieses um so mehr, als in aktuellen Arbeiten eine erhöhte Mortalität mit erhöhter Tranfusionsfrequenz assozziert erkannt ist¹²¹. Bei Patienten mit chroni-scher Anämie infolge primärer oder sekundärer Knochenmarkinsuffizienz sollte grundsätzlich so wenig wie möglich transfundiert werden, insbesondere, wenn eine spätere Knochenmark-/Stammzelltransplantation infrage kommt.

Der Ziel-Hb-Wert bei der ESF-Behandlung ist max. 12g/dl (Empfehlungsgrad A)¹¹⁹. Der endogene EPO-Spiegel vor EPO-Therapie ist kein Indikator für das Therapie-Ansprechen, ausser bei Patienten mit MDS, bei denen ein 'baseline' EPO-Spiegel von >200 mU/L auf ein schlechtes Ansprechen hinweist.

Dosierung: die empfohlene Anfangsdosis für Epoetin-α ist eine wöchentliche Dosierung von 40.000IE s.c. oder 450IE/kgKG s.c. Diese wöchentliche Dosis kann als einmalige Injektion oder in Teildosen von 3-7x/Woche erfolgen. Die empfohlene Anfangsdosis für Epoetin- β ist 30.000IE/Woche s.c.¹²². Für Darbepoetin-α gilt eine empfohlene Anfangsdosis von 500μg (6,75μg/kg) s.c. alle 3 Wochen^{4,11,74,75,78,85,123}. Alternativ können 2,25µg/kg KG einmal wöchentlich appliziert werden. Der Ausschuss für Arzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörden (CHMP) empfiehlt, die niedrigste ESF-Dosis zu wählen, um den Hb-Wert zwischen 10 und 12g/dL einzustellen. Dafür sollte während der EPO-Therapie das Blutbild engmaschig kontrolliert werden (Empfehlungsgrad A)¹¹⁹.

Bei unzureichendem Ansprechen nach 8-9 Wochen (persistierende Müdigkeit, fehlender Anstieg des Hb-Werts >1g/dl) wird die Behandlung beendet. Eine Dosissteigerung wird nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A)⁵.

Dauer der ESF-Behandlung: die ESF-Therapie kann fortgesetzt werden, solange die klinischen Anämiesymptome beim Patienten verbessert werden und der Hb-Wert <12g/dl liegt. Für Patienten, die den Ziel-Hb-Wert erreicht haben, wird die ESF-Therapie beendet. Die Therapie mit ESF sollte 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgesetzt werden (Empfehlungsgrad A) (siehe Fachin-formationen der ESFs 2008).

Abbildung 2: Algorithmus der EORTC zur Anämiebehandlung bei Krebspatienten mit Chemotherapie, Update 2007, aktualisiert^108,124

Eisentherapie

Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine i.v. Eisentherapie von 100-200mg/Woche in Kombination mit ESF einen positiv steigernden Effekt auf den Hb-Wert hat, insbesondere bei Patienten mit niedriger Transferrinsättigung (<20%), aber auch solchen Patienten mit relativ normalem Eisengehalt (Empfehlungsgrad A)^125-129. Eine orale Eisentherapie konnte in diesen Studien keine positive Wirkung zeigen und kann deswegen nicht empfohlen werden^5,130.

3.6 Nebenwirkungen

Bei den oben angegebenen Dosierungen sind Übelkeit, grippeartige Symptome und Blutdruckerhöhung die häufigsten Nebenwirkungen. Das Risiko einer thromboembolischen Komplikation ist um das 1,5 bis 2-fache erhöht^83,108,112. Unter ESF kann eine Hypertonie auftreten oder verstärkt werden, die ggf. eine Intensivierung der antihypertensiven Therapie erfordert^2,4,37,74,75.

Eine unter ESF-Behandlung auftretende Erythroblastopenie, auch als PRCA (pure red cell aplasia) bezeichnet, ist sehr selten und wurde meistens bei Patienten mit renal-bedingter Anämie als bei Tumorpatienten berichtet, wobei eine PRCA bei 3 MDS-Patienten ebenfalls beschrieben ist, bei denen jedoch die klare Kausalität zur ESF-Gabe nicht gezeigt bzw. die PRCA als MDS-Folge nicht klar ausgeschlossen werden konnte¹³¹.

4 Thrombopoetin

Thrombopoetin (TPO) bindet sich selektiv an den mpl-Rezeptor der Megakaryozyten und ihre Vorläuferzellen und führt über die Vermehrung und gesteigerte Polyploidisierung der Megakaryozyten zur Erhöhung der Thrombozytenproduktion. Die Entwicklung der nicht-glykosylierten Form des rekombinanten mpl-Liganden (megakaryocyte growth and development factor, PEG-rhu-MGDF) sowie der rekombinante Version des natürlich vorkommenden Thrombopoetins (rhu-TPO) ist aufgrund enttäuschender klinischer Ergebnisse eingestellt worden^1,2,132.

In den letzten Jahren wurden thrombopoetische Wachstumsfaktoren der zweiten Generation entwickelt. Hintergrund der Entwicklung waren nicht nur die Antikörperproblematik mit PEG-rHUMGDF, sondern auch der Wunsch einer besseren Effizienz der Therapie sowie eine orale Verfügbarkeit. Zu den thrombopoetische Wachstumsfaktoren der zweiten Generation gehören sog. TPO mimetische Peptide (Romiplostim: AMG531, Fab 59, Peg-TPOmp) und Nicht-Peptide (Eltrombopag, AKR-501) sowie agonistische TPO-Antikörper (minibodies, domain subclass-converted TPO agonist antibodies), die auf unterschiedliche Weise an den TPO-Rezeptor binden und diesen aktivieren^132-135.

Romiplostim (AMG 531) zeigte eine signifikante Erhöhung der Thrombozytenwerte bei Gesunden, bei Patienten mit ITP (Immunthrombozypenische Purpura), MDS, chemotherapieinduzierter Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Lebererkrankungen und ist seit 2009 in Europa zugelassen^134-138. Die Gabe erfolgt 1x-wöchentlich subkutan.

In klinischer Entwicklung ist zudem Eltrombopag (TPO Nicht-Peptid), eine oral verfügbare Substanz, die bei ITP Patienten wirksam ist. Potentiell langfristige Folgen von TPO-Agonisten, wie deren Einfluß auf die Knochenmarkfunktion (insbesondere potentielle Induktion einer Myelofibrose), muss in weiteren klinischen Studien noch erfasst werden. Die Wertigkeit dieser Therapie im Vergleich zur Splenektomie ist ebenfalls noch nicht definiert^139,140.

5 Interleukin-3 (IL-3) und Stammzellfaktor (SCF)

IL-3 und SCF wirken als Multilinienwachstumsfaktoren auf frühe und liniendeterminierte Stammzellpopulationen. Unter beiden HGF werden oft störende Nebenwirkungen beobachtet, insbesondere Fieber, Krankheitsgefühl, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Urtikaria, die den klinischen Einsatz einschränken^69,141. Für Kombinationen von IL-3 mit G-CSF oder GM-CSF sind nach Trans-plantation eine geringere Transfusionshäufigkeit von Thrombozyten- und Erythrozytenkonzentraten, eine verbesserte Rekonstitution aller Zellreihen und eine Verkürzung der Hospitalisierungszeit be-schrieben worden (Empfehlungsgrad B)¹⁴¹. Beide Substanzen sind in Studien geprüft worden, werden aber aufgrund ihrer Nebenwirkungen klinisch nicht verwandt und sind in Europa nicht zugelassen^1,2.

6 Keratinozyten-Wachstumsfaktor: Palifermin

6.1 Definition und Basisinformation und Mukositisprophylaxe bei myeloablativen Therapien

Palifermin ist ein rekombinanter humaner Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Dieses Protein besteht aus 140 Aminosäuren und unterscheidet sich vom endogenen humanen KGF dadurch, dass die ersten 23 N-terminalen Aminosäuren deletiert wurden, um die Proteinstabilität zu erhöhen. Palifermin ist für die Reduktion der Mukositis bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die myeloablative Therapien erhalten, in den USA zugelassen, seit Oktober 2005 ebenfalls in Deutschland. Die empfohlene Dosierung von Palifermin ist 60µg/kg/Tag als intravenöse Bolusinjektion an jeweils 3 aufeinander folgenden Tagen je vor und nach myeloablativer Therapie¹⁴².

Das Risiko und Ausmaß einer Mukositis wird mit Palifermin bei Tumorpatienten nach intensiver Radio- oder Chemotherapie deutlich reduziert bzw. komplett verhindert. In der doppelblinden Phase III-Zulassungsstudie an 212 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestand die Mukositisinduzierende Konditionierungstherapie aus Etoposid, Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung, eine hohe Mukositis-Inzidenz trat auf, die durch Palifermin effektiv verhindert bzw. vermindert werden konnte) (Empfehlungsgrad A)^142,143: Durch die intravenöse KGF-Gabe konnte

1. die Grad 3/4 Mukositis nach WHO signifikant gesenkt werden (63% im Palifermin- vs. 98% im Placebo-Arm),
2. die Dauer insbesondere der schweren Mukositis vermindert sowie
3. die Menge und Dauer der Opiod-Analgesie reduziert werden¹⁴².

Die Inzidenz febriler Neutropenien war zudem mit Palifermin geringer als mit Placebo (75% vs. 92%)¹⁴³.

Als vorübergehende Nebenwirkungen werden Juckreiz, Erytheme, Mundtrockenheit, Mund-/Gesichtsschwellungen und Geschmacksstörungen beschrieben¹⁴². Bei einer myeloablativen Therapie mit Melphalan 200mg/m2 oder BEAM wurde eine Grad 3/4 Mukositis mit vs. ohne Palifermin von 17% vs. 44% beobachtet. Bei 15/34 Patienten (44%) trat ein Grad 3/4 Exanthem, bei 2 Patienten ein generalisiertes Ödem und bei einem Patient eine Odynophagie auf¹⁴⁴. In anderen Studien sind überwiegend milde und vorübergehende Exantheme beschrieben: bei z.B. 212 Patienten wurden milde Hautauschläge bei 55% Patienten mit Palifermin, gegenüber 46% mit Placebo und nur ein (1/106) schweres Hautexanthem unter Palifermin beschrieben¹⁴².

KGF wird bei anderen Konditionierungstherapien in Studien weiter geprüft, z.B. bei Patienten mit Lymphomen, die eine Konditionierung mit BEAM und autologer Blutstammzelltransplantation erhalten (http://www.drks.de, DRKS-Nr. 00000043). Der Einsatz bei standardisierter Chemotherapie wird in Studien ebenfalls analysiert.

6.2 GvHD-Prohylaxe bei allogener Stammzelltransplantation

In verschiedenen experimentellen Modellen konnte Palifermin die Inzidenz einer GvHD und deren assozierte Mortalität reduzieren¹⁴⁵. Eine randomisierte Phase I/II Studie bei 6 Patienten konnte keinen Unterschied der akuten GvHD-Inzidenz zwischen Palifermin und Placebo finden¹⁴⁶. In einer multizentrischen Studie bei 33 allogen-transplantierten Patienten wurde eine signifikante Reduktion und Dauer der oralen Mukositis und akuten GvHD mit KGF im Vergleich zu einer retrospektiven 'Kontroll'-Gruppe ohne KGF dargelegt¹⁴⁷; diese Ergebnisse müssen jedoch durch randomisierte Studien mit größeren Patientenzahlen bestätigt werden (Empfehlungsgrad D).

7 Literatur

8 Anschriften der Verfasser