Die RANO-Kriterien für hochgradige Gliome sind in Tabelle 2, für niedriggradige Gliome in Tabelle 3 zusammengefasst.

Definition einer Progression nach Abschluss einer kombinierten Radio-Chemotherapie (RT/CT):

• weniger als 12 Wochen nach RT/CT:

  • neue Kontrastmittelaufnahme außerhalb des Bestrahlungsfeldes oder erneute histologische Sicherung

  • Pseudoprogressionen kommen in 20-30% nach RT/CT vor, meist innerhalb von 12 Wochen. Patienten sollten in dieser Zeit nicht als Rezidiv behandelt oder in Rezidivstudien eingeschlossen werden, solange eine echte Progression nach obigen Kriterien nicht nachgewiesen ist.

• mehr als 12 Wochen nach RT/CT:

  • neue Kontrastmittelaufnahme außerhalb des Bestrahlungsfeldes, unabhängig vom Steroidbedarf

  • Zunahme der Summe senkrecht aufeinander stehender Diameter um ≥25% zwischen einem ersten Bild nach Strahlentherapie (RT) und einem weiteren Bild ≥12 Wochen nach RT bei stabilem oder steigendem Steroidbedarf

  • klinische Verschlechterung, unabhängig von Medikamenten oder Komorbiditäten; dieses Kriterium reicht nicht für den Beginn einer Rezidivbehandlung oder den Einschluss in eine Rezidivstudie.

  • Bei Patienten unter antiangiogener Therapie wird eine signifikante Vergrößerung des T2/FLAIR-Areals als Progression bezeichnet, wenn der Patient dabei einen stabilen oder vermehrten Steroidbedarf hat und keine Folgen von Komorbiditäten, z. B. Anfälle, vermutet werden. Hinweise für einen Masseneffekt wie z.B. Aufhebung von Sulci, Ventrikelkompression, Verdickung des Corpus callosum und Infiltration des Kortex sowie Läsionen außerhalb der RT-Feldes sprechen für einen echten Tumorprogress. Im Zweifelsfall sind Verlaufsaufnahmen notwendig.

Definition einer Remission (CR, PR):

• Remissionen sollen ≥ 4 Wochen anhalten, um als echte Remission zu gelten

• bei Patienten mit nicht-messbarer Erkrankung ist SD (stabile Erkrankung) der beste Remissionsstatus.

Niedriggradige Gliome stellen sich in den bildgebenden Verfahren als mehr oder weniger umschriebene fokale Signal- (MRT) oder Dichte- (CT) Änderung dar, meist ohne (in ca. 20% der Fälle in der MRT auch mit) Kontrastmittelaufnahme. Ein perifokales Ödem ist selten exakt abgrenzbar.

Therapie der Wahl ist die Resektion, bei Inoperabilität soll nach Möglichkeit eine diagnostische Biopsie durchgeführt werden. Nach „integrated diagnosis“ (siehe Kapitel 5. 3. 1.) ist eine Strahlentherapie indiziert (siehe Kapitel 6. 3. 2.). Bei Vorhandensein von Risikofaktoren führt eine Chemotherapie mit dem PCV (Procarbazin, CCNU, Vincristin)–Schema über 4-6 Zyklen im Anschluss an die Strahlentherapie (54 Gy) zur einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie (Hazard Ratio 0,59; Median 5,5 Jahre), siehe Anhang Gliome Studienergebnisse. Ob mit Temozolomid nach Strahlentherapie ein ähnlicher Überlebensvorteil erreicht werden kann, ist spekulativ. Präliminäre Daten der EORTC 22033-26033 Studie zeigen eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit unter Strahlentherapie gegenüber Temozolomid [3].

Therapie der Wahl ist die Resektion, bei Inoperabilität soll nach Möglichkeit eine diagnostische Biopsie durchgeführt werden. Nach „integrated diagnosis“ (siehe Kapitel 5. 3. 1.) ist eine Strahlentherapie indiziert (siehe Kapitel 6. 3. 2.). Die kombinierte Chemotherapie mit dem PCV-Schema über 4-6 Zyklen vor bzw. nach Strahlentherapie führt zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber alleiniger Strahlentherapie mit 60 Gy (Hazard Ratio 0,59; Median 7,4 Jahre) [6, 72]. In einer Substudie der EORTC 26951 war ein methylierter MGMT-Status prädiktiv für die PCV-Therapie. Die laufende randomisierte CODEL-Studie (NCT00887146) vergleicht Strahlentherapie gefolgt von additiver PCV- oder TMZ-Behandlung für WHO II und III Oligodendrogliome. Resultate dieser Studie werden in den nächsten Jahren erwartet. Bis zu diesem Zeitpunkt kann TMZ in begründeten Einzelfällen nicht-evidenzbasiert anstelle des toxischeren PCV- Schema verwendet werden.

Die Reihenfolge von Strahlentherapie und Chemotherapie wird durch die erwähnten Studien (RTOG 9402 bzw. EORTC 26951) nicht geklärt. In RTOG 9402 wird PCV-Schema (4 Zyklen) vor der Strahlentherapie, in der EORTC Studie bis zu 6 Zyklen PCV nach der Strahlentherapie eingesetzt.

Therapie der Wahl ist die Resektion. Bei Inoperabilität soll nach Möglichkeit eine diagnostische Biopsie durchgeführt werden. Nach „integrated diagnosis“ (siehe Kapitel 5. 3. 1.) wird bei den nicht-oligodendroglialen Gliomen mit Risikofaktoren als evidenzbasierte Chemotherapie im Anschluss an die Strahlentherapie mit 54 Gy das PCV Schema über 4-6 Zyklen analog den Ergebnissen RTOG 9802 Studie empfohlen. Die präliminären Ergebnisse der EORTC 22033-26033 Studie zeigen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens der Strahlentherapie gegenüber Temozolomid (Hazard Ratio 1,86) [3].

Therapie der Wahl ist die Resektion, bei Inoperabilität soll nach Möglichkeit eine diagnostische Biopsie mit „integrated diagnosis“ durchgeführt werden, siehe Kapitel 5. 3. 1. In der CATNON-Studie bei den nicht-oligodendroglialen Gliomen führt die Strahlentherapie mit 59,4 Gy gefolgt von Temozolomid über 12 Zyklen zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber alleiniger Strahlentherapie [HR 0,57; 5 Jahres-Überlebensrate 56 vs 44%] [73], siehe Anhang Gliome Studienergebnisse. Die Rolle einer konkomitierenden Chemostrahlentherapie ist noch nicht geklärt.

Postoperativ kann gemäß den älteren, 2009 publizierten Daten der NOA-04 Studie bei WHO-Grad III Gliomen eine Chemotherapie mit TMZ über 8 Zyklen, PCV über 4 Zyklen oder Strahlentherapie als erste postoperative Modalität eingesetzt werden [81]. Die bisher vorliegenden Daten zur Gesamtüberlebenszeit deuten an, dass „Strahlentherapie gefolgt von Chemotherapie” die Gesamtüberlebenszeit gegenüber einer Monotherapie weiter verbessert.

Therapie der Wahl ist die Resektion, bei Inoperabilität soll nach Möglichkeit eine diagnostische Biopsie mit „integrated diagnosis“ durchgeführt werden, siehe Kapitel 5. 3. 1. Bei IDH_wt-Tumoren erfolgt eine postoperative Nachbehandlung bei Vorhandensein von Risikofaktoren. Zu beachten ist, dass ein sehr kleiner Teil an IDH_wt-Gliomen abgegrenzten, kindlichen Gliomen entspricht, welche durch Resektion allein geheilt werden können. Dazu gehören die pilozytischen Astrozytome, pleomorphe Xanthoastrozytome, der DNT (dysembryoblastic neuroepithelial tumor) oder Gangliogliome. Diese Tumoren lassen sich diagnostisch mit molekularen Markern (z.B. BRAF) von Glioblastomen abgrenzen.

IDH_wt diffuse Astrozytome verhalten sich biologisch wie Glioblastome oder Glioblastom-Varianten und werden entsprechend behandelt, siehe Kapitel 6. 1. 1. 6. Eine alleinige postoperative RT (60Gy) ist bei nicht-methyliertem MGMT-Status in begründeten Einzelfällen möglich (NOA-04).

Bei Patienten bis zum 70. Lebensjahr mit einem Karnofsky Performance Score ≥60% wird zunächst die größtmögliche Resektion des im MRT Kontrastmittel-aufnehmenden Tumors durchgeführt. Bei Inoperabilität erfolgt eine diagnostische Biopsie mit „integrated diagnosis“. Darauf folgt die kombinierte Strahlenchemotherapie mit begleitendem Temozolomid, gefolgt von weiterführender Chemotherapie mit Temozolomid über 6 Zyklen [64]. Der konkomitierende Teil umfasst die Strahlentherapie mit 60 Gy (33x2 Gy) und parallel dazu Temozolomid, siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie Protokolle. In der EORTC 22981-26981 Studie führte die Strahlenchemotherapie gegenüber der Strahlentherapie zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 2,3 Monate). Die Toxizität betrifft vor allem das hämatopoetische System. Eine zusätzliche Behandlung mit Tumortherapiefeldern (Optune®) führt nach der EF 14-Studie bei ITT Population zu einem verlängertem progressionsfreien (Hazard Ratio 0,62; Median 3,1 Monate) und Gesamtüberleben (Hazard Ratio 0,74; Median 3 Monate) und kann daher unabhängig vom MGMT Promoter-Methylierungsstatus erwogen werden [66].

Eine Intensivierung oder Verlängerung von Temozolomid führt nicht zu einer Verbesserung der Ergebnisse [14], siehe Anhang Gliome Studienergebnisse. In zwei randomisierten Phase-III-Studien verlängert Bevacizumab zusätzlich zur Radiochemotherapie zwar das progressionsfreie Überleben und die Steroid-freie Zeit, aber nicht die Gesamtüberlebenszeit [8, 15], siehe Anhang Gliome Studienergebnisse. Die Nebenwirkungsrate war unter Bevacizumab erhöht, einschließlich Verschlechterung von kognitiven Funktionen in der amerikanischen Studie [15].

Bei biologisch älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand richtet sich die Empfehlung der medikamentösen Therapie nach der Methylierung des MGMT-Promoters. Die kalendarische Altersangabe basiert auf Einschlusskriterien klinischer Studien. Sie dient der Orientierung, entscheidend sind biologisches Alter und Komorbidität.

MGMT-Promoter Status methyliert

Die kombinierte Strahlenchemotherapie, bestehend aus akzelerierter Bestrahlung (40 Gy über 15 Fraktionen) mit begleitendem und adjuvantem Temozolomid, führt bei Patienten ≥65 Jahre gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,67; Median 1,7 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,50; Median 1,4 Monate) [48, 49], siehe Anhang Gliome Studienergebnisse.

Alternative bei Kontraindikationen gegen die Strahlenchemotherapie kann die alleinige Chemotherapie bei methyliertem MGMT-Promoter-Status mit Temozolomid 5/28 über 6 Zyklen [35] oder Temozolomid „one week on, one week off“ über 6 Monate [80] sein. Die Strahlentherapie bleibt eine Option bei Rezidiv/Progress.

MGMT-Promoter Status unmethyliert

Bei diesen Patienten wird die alleinige Strahlentherapie hypofraktioniert mit 34 Gy mit 3,4 Gy Einzeldosen über 2 Wochen oder in Standard-Fraktionen mit 60 Gy und mit 2 Gy Einzeldosen über 6 Wochen empfohlen [35, 53, 80].

Die Expression des MGMT-Genprodukts geht einher mit der Kapazität, die DNS am zellulären 6-O-Methylguanin und anderen Positionen zu reparieren. Entsprechend sind Tumorzellen mit wenig oder gar keiner MGMT Expression empfindlicher auf alkylierende Substanzen. Etwa 40% der IDH_wt Glioblastome haben hypermethlylierte MGMT-assoziierte 5`CpG Inseln, welche mit einer reduzierten MGMT Expression einhergehen. Der prädiktive Wert einer „MGMT-Promoter Methylierung“ ist für IDH_wt Glioblastome und Temozolomid nachgewiesen [21]. Die prädiktive Bedeutung bei den prognostisch günstigeren IDH_mut Gliomen, die größtenteils eine Methylierung des MGMT Promoters aufweisen, ist weniger klar. Bei diesen Tumoren ist ein Vorteil sowohl von einer Strahlentherapie als auch von einer Chemotherapie zu erwarten. Die MGMT-Promoter Methylierung ist innerhalb eines Tumors homogen und scheint nach bisherigen Erkenntnissen über den Verlauf der Erkrankung stabil zu sein. Die MGMT-Testung ist in verschiedenen Laboratorien zurzeit noch nicht einheitlich, eine Harmonisierung wird aber angestrebt. Temozolomid-Resistenzen durch Erwerb weiterer Mutationen sind bekannt und führen zur praktisch obligaten Entwicklung von Tumor-Rezidiven.

Eine 1p/19q Kodeletion in Kombination mit einer IDH Mutation gilt als prädiktiver Marker für den Benefit einer PCV-(Procarbazin, CCNU, Vincristin) haltigen Chemotherapie zusätzlich zur RT bei anaplastischen Oligodendrogliomen [6, 72] wahrscheinlich auch bei WHO-Grad II Gliomen, auch wenn die Ergebnisse der Bestimmung von der Kodeletionen bei der größten randomisierten Studie nicht vollständig vorliegen [5]. Wichtig ist, dass nur eine vollständige Kodeletion zusammen mit einer IDH_mut prognostisch günstig ist.

BRAF V600E-Mutationen treten bei neuroepithelialen Hirntumoren mit unterschiedlicher Häufigkeit von 2 bis >50% auf [56]. Bei einigen Gliomen mit einer BRAF-V600E Punktmutation ist diese prädiktiv für das Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren [51, 56]. Ob in Analogie zur Behandlung bei Melanomen eine Kombination eines BRAF Inhibitors mit einem MEK Inhibitor auch bei ZNS Tumoren einen weiteren Vorteil bringt, bleibt nachzuweisen. Für BRAF Gen-Fusionen gibt es bisher noch keine gezielte Therapie in der Klinik.

Im Rahmen von frühen klinischen Studien werden bei IDH_mut Gliomen IDH-Inhibitoren und Peptide-Vakzinierungen gegen IDH1-R132H geprüft [57]. Eine aktuelle randomisierte Studie aus Japan zur Vakzinierung mit personalisierten Peptiden bei Patienten mit Temozolomid-Refraktärität erreichte ihr Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit nicht, siehe Studienergebnisse Gliome.

Genetische Alterationen im Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) treten bei bis zu 50% der Glioblastome auf. Die Variante EGFRvIII, bei der die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (Exon 2-7) deletiert ist, kommt in 25–30 % der primären GBM vor. Es besteht bei dieser Variante eine konstitutive Signalübertragung ohne Ligandenbindung. Patienten in Therapiestudien werden vorgängig auf eine EGFR- Amplifikation oder immunhistochemisch auf eine EGFRvIII Positivität geprüft.

Bei etwa 3 % der GBM findet sich eine onkogene, chromosomale Translokation zwischen den Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR)-Genen und den Transforming Acid Coiled-Coil (TACC)-Genen. Das FGFR – TACC Fusionsprotein besitzt onkogene Aktivität mit einer konstitutiven Kinase-Aktivität bei Astrozyten und triggert Aneuploidie. Tyrosinkinase-Inhibitoren der FGFR-Kinase können diese Aneuploidie im Mausmodell hemmen. Klinische Studien sind initiiert.

Bevacizumab, ein intravenös applizierter Antikörper gegen VEGF, besitzt eine Zulassung für verschiedene solide Tumoren, einschließlich des rezidivierten GBM u. a. in den USA, Kanada und in der Schweiz, nicht aber in der EU. Bisher konnte für die Substanz weder bei neudiagnostizierten, noch bei rezidivierten GBM ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden, siehe Anhang Gliome Studienergebnisse. Bevacizumab verlängert jedoch das progressionsfreie Überleben im Rezidiv und reduziert den Steroidbedarf [11, 69]. Eine postoperative Radionekrose lässt sich mit Bevacizumab ebenfalls günstig beeinflussen [33]. Relevante Nebenwirkungen sind arterielle Hypertonie, Proteinurie, vaskuläre Komplikationen einschließlich arterieller und venöser Thrombembolien, gastrointestinale Perforationen und protrahierte Wundheilungsstörungen.

Bei Nitrosoharnstoffen (ACNU, BCNU, CCNU) kann es zu protrahierten Leuko- und Thrombopenien ab der 4.-6. Woche nach Einnahme kommen, v.a. bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten. Dies erfordert eine regelmäßige Analyse des Blutbildes, um den Nadir der Blutwerte, v.a. von Leukozyten und Thrombozyten zu erfassen und ggf. die Dosis im folgenden Zyklus anzupassen. Weitere Nebenwirkungen sind Übelkeit/Erbrechen, welche mit Antiemetika weitgehend verhindert werden können und Leberschäden. Alle Nitrosoharnstoffe bergen das kumulative Risiko einer Lungenfibrose. Durch eine Beschränkung der Anzahl von Zyklen, z.B. nicht mehr als 6-7 Zyklen à 6 Wochen bei CCNU, lässt sich ein solches Risiko deutlich minimieren. Ein Verlust der Fertilität muss beachtet werden. Details der Zulassung sind im Anhang Gliome Zulassungsstatus zusammengefasst.

Procarbazin, ist eine oral einzunehmende, alkylierende Substanz. Sie kann neben einer protrahierten Myelosuppression (3-6 Wochen nach Therapiestart), sehr seltenen zu Hepatopathien und in ca. 5% zu allergischen Reaktionen führen, die ein Absetzen der Therapie erfordern. Gewisse Nahrungsmittel sollen zusammen mit Procabazin vermieden werden: z.B. geräuchertes Fleisch, Alkohol, Koffein, Avocado, Bananen, Feigen, Trockenfrüchte, Hartkäse, Sour-Cream, Soya Sauce, Joghurt, Schokolade, Fava-Bohnen, Hering, weitere Angaben siehe Packungsbeilage. Ein Verlust der Fertilität muss beachtet werden.

Temozolomid, ist eine orale alkylierende Substanz. Temozolomid hat einen CYP-450 unabhängigen Metabolismus und deshalb kaum Interaktionen mit anderen Medikamenten. Temozolomid wird in der Regel gut vertragen. Hauptnebenwirkungen sind eine Myelosuppression mit Maximum nach 3–4 Wochen und Übelkeit/Erbrechen, welches sich mit einer adäquaten Prophylaxe verhindern lässt, siehe Onkopedia Antiemese. Selten kommt es zu schweren Leberschädigungen, weshalb monatliche Kontrollen der Leberwerte empfohlen werden. Immunsuppression infolge Lymphozytopenie kann auftreten, vor allem wenn Temozolomid mit Dexamethason verabreicht wird. Deshalb wird während der konkomitanten Strahlenchemotherapie-Phase und bei Kombination mit Dexamethason eine Pneumocystis-Prophylaxe bei Lymphozytenzahlen <500/mm³ bzw. CD4-Lymphozyten <200/mm³ mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim empfohlen. Bei ausgeprägter Hämatotoxizität, v.a. Thrombozytopenie, sollte Temozolomid zunächst pausiert und dann in reduzierter Dosis erneut eingesetzt werden. Bei Verdacht auf die seltene Temozolomid-induzierte Alveolitis soll die Medikamentengabe unterbrochen, bei Sicherung der Diagnose definitiv abgesetzt werden. Zu Haarverlust kommt es unter TMZ im Allgemeinen nicht. Ein Verlust der Fertilität muss beachtet werden.

Vincristin (VCR) wird intravenös verabreicht. Die Substanz ist in der Gliomtherapie vor allem wegen fehlender Bluthirnschrankenpenetration umstritten. Vincristin ist Bestandteil des in den 90-iger Jahren etablierten PCV-Schemas. Eine kumulative periphere Neuropathie als Nebenwirkung dieses Arzneimittels beschränkt die Anwendungsdauer. Es entstehen weder Knochenmarkstoxizität noch Übelkeit bei der Gabe von Vincristin.

Bei Anstieg des Hirndrucks durch den Tumor oder unter/nach Therapie, v. a. Strahlentherapie, beträgt die initiale Dexamethasondosis 8–16 mg/Tag, wobei dank der langen Halbwertszeit von Dexamethason eine Morgendosis ausreicht. Im Therapieverlauf muss die Indikation für Steroide immer wieder kritisch überprüft und sobald als möglich reduziert bzw. abgesetzt werden, um Steroid-induzierte Nebenwirkungen mit Einschränkungen der Lebensqualität, wie zum Beispiel die Steroidmyopathie oder erhöhte Infektionsneigung, zu minimieren. Bei asymptomatischen Patienten besteht keine Therapieindikation für eine prophylaktische Steroid-Gabe, auch nicht während der Bestrahlung. Um die Entwicklung einer sekundären Nebenniereninsuffizienz zu vermeiden, sollte die Steroidtherapie nach längerer (>2Wochen) Einnahme langsam ausgeschlichen oder bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz vorübergehend mit Hydrocortison ersetzt werden.

Eine prophylaktische antiepileptische Therapie ist bei asymptomatischen Patienten mit Gliomen nicht indiziert. Falls Anfälle auftreten, werden nicht-enzyminduzierende Antiepileptika wie Levetiracetam, Lacosamid, Lamotrigin oder Valproinsäure, oder eventuell auch eine Kombination dieser Medikamente bevorzugt, da sie weniger Interaktionen verursachen [16].

Hirntumoren gehören zu den Tumoren mit sehr hohem Risiko für die Entwicklung von thrombembolischen Ereignissen. Verschiedene, mit dem Tumor assoziierte oder vom Tumor produzierte Faktoren führen zu einem Status von Hyperkoagulabilität und einem erhöhten Thromboserisiko. Falls keine Anamnese einer intrazerebralen Blutung oder sonstige Kontraindikationen bestehen, ist auch bei Patienten mit Gliomen nach einem thrombembolischen Ereignis eine Antikoagulation indiziert. Diese sollte in erster Linie mit niedermolekularem Heparin erfolgen, siehe Onkopedia Venöse Thrombembolien bei Tumorpatienten. Aufgrund mangelnder Daten wird der Einsatz neuer oraler Antikoagulanzien derzeit (noch) nicht empfohlen. Auch zu einer prophylaktischen Antikoagulation vor Auftreten einer Thrombose wird abgeraten, abgesehen von der unmittelbar postoperativen Periode und bei Bettlägerigkeit.