Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
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1Zusammenfassung
Gastrointestinale Stromatumoren sind mesenchymalen Ursprungs und gehören zu den seltenen malignen Tumoren. Männer und Frauen sind etwas gleich häufig betroffen, das mediane Erkrankungsalter liegt bei 65-70 Jahren. Die häufigsten Primärlokalisationen liegen im Bereich des Magens und des Dünndarms.
Beim resektablen GIST ist die Behandlung multimodal. Bei Tumoren mit einem hohen Rezidivrisiko, das nach Größe des Tumors und der Mitoserate bestimmt wird, ist eine adjuvante Therapie mit Imatinib indiziert.
Bei metastasierter Erkrankung ist eine medikamentöse Tumortherapie Mittel der Wahl. Hierfür stehen bei Imatinib-sensitiven Tumoren in der Erstlinientherapie Imatinib, in der Zweitlinientherapie Sunitinib und in der Drittlinientherapie Regorafenib als zugelassene Substanzen zur Verfügung.
Die Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus ist bei GIST, bei denen eine medikamentöse Therapie indiziert ist obligater Bestandteil der Initialdiagnostik. Bei ca. 80-85% aller GIST findet sich eine Mutation des KIT-Gens, bei ca. 10-15% eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRA), beide gelten als Imatinib-sensitiv. Tumoren mit einem c-KIT/PDGFR-A Wildtyp-Status oder PDGFRA D842V Mutationen gelten als Imatinib-resistent.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts dar und machen ca. 20-25% aller Sarkome aus. Ihre Inzidenz beträgt ca. 10-15 / 106 Einwohner und Jahr. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei ca. 65-70 Jahren (Bereich: 16-94 Jahre), die Geschlechtsverteilung ist nahezu ausgeglichen.
Die überwiegende Mehrzahl der GIST tritt sporadisch auf. Häufigste Lokalisationen sind Magen (50-60%) und Dünndarm (20-30%); seltener kommen GIST im Kolorektum (5-10%) und Ösophagus (<1%) vor, für Deutschland siehe auch Abbildung 4. Das Vorkommen extraintestinaler GIST (E-GIST) wird heute zunehmend in Zweifel gezogen, als wahrscheinlicher gelten Metastasen eines nicht entdeckten Primarius im Bereich des Magendarmtraktes [1].
2.2Epidemiologie
Die hier vorgestellten Daten beruhen auf den Analysen der Daten der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (GEKID) [2, 3]. Die Epidemiologie der GIST gehört nicht zu den Standardauswertungen der Krebsregister, für Österreich und die Schweiz liegen keine flächendeckenden Zahlen vor [4, 5].
Bei der Beurteilung der Inzidenzverläufe und der zeitlichen Entwicklung der Erkrankungszahlen ist zu beachten, dass Gastrointestinale Stromatumoren erst mit Einführung der ICD-O3 (ab etwa 2003) mit eigenständiger Kodierung erfasst werden und ihre richtige Kodierung teilweise problematisch ist (Kodierung C 15.9;C16.9;C17.8; C 49.4).
Jährlich werden derzeit jeweils knapp 1.000 Neuerkrankungsfälle bei Männern und Frauen in Deutschland diagnostiziert [1]. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate wird mit 73,5% (Männer) bzw. 73,9% (Frauen) angegeben, die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt, liegt bei 83,8% (Männer) bzw. 82,0% (Frauen). Die relative 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei beiden Geschlechtern bei 75% [6].
Die altersstandardisierten Erkrankungsraten steigen auch als Zeichen einer verbesserten Diagnostik seit Jahren an, siehe Abbildung 1. In den letzten 10 Jahren stiegen die altersbereinigten Inzidenzraten jährlich um durchschnittlich 6,8% (Männer) bzw. 7,9% (Frauen) an. Das Erkrankungsrisiko war 2014 etwa doppelt so hoch wie zehn Jahre zuvor. Hierbei bleibt unklar, welcher Anteil des Anstiegs auf Änderungen der Klassifizierung und Kodierung zurückzuführen ist und welcher auf eine tatsächliche Erhöhung des Erkrankungsrisikos.
– Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard)
Die Zahl der Neuerkrankungen und Todesfälle ist in den letzten 10 Jahren stärker angestiegen als die Erkrankungsrate – sowohl bei Männern als auch bei Frauen lag die durchschnittliche jährliche Steigerung bei knapp über 8%. Dieser stärkere Anstieg beruht auf der Veränderung des Bevölkerungsaufbaus mit einer Zunahme von Personen im höheren Alter, siehe Abbildung 2.
Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter beträgt bei Männern 70 Jahre, bei Frauen 71 Jahre. Die meisten Erkrankungsfälle treten bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe 70 bis 74 Jahre auf, siehe Abbildung 3 (Balken). Bezogen auf die zugrundeliegende Bevölkerung liegen die höchsten Erkrankungsraten bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe 80 bis 84 Jahre, siehe Abbildung 3 (Linien). Aufgrund der demografischen Gegebenheiten mit einem zahlenmäßigen Frauenüberschuss in den hohen Altersjahrgängen sind die Fallzahlen weiblicher Patienten ab 80 Jahre höher als die der männlichen. Bis zum 80. Lebensjahr erkranken mehr Männer als Frauen.
Unterschiede in der Verteilung der Lokalisation zwischen den Geschlechtern sind nicht zu beobachten.
Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 13. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (V1) zugrunde, dann kann in den nächsten 25 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen um ca. 15% von rund 1.900 im Jahre 2014 auf etwa 2.200 Neuerkrankungsfälle im Jahre 2040 gerechnet werden.
Bei dieser Betrachtung bleibt unberücksichtigt, dass sich das Erkrankungsrisiko anscheinend deutlich erhöht hat.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Vergleich zwischen den GEKID Daten [2] sowie zwei großen retrospektiven Auswertungen: eine populationsbasierte Auswertung, die 29 zwischen 2000 und 2014 publizierte Kohortenstudien zu GIST an 13350 Patienten aus 19 Ländern berücksichtigt [7] sowie Daten für GIST zu 1458 Patienten aus dem Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) des National Cancer Institute (NCI) zwischen 1992-2000 [8].
2.3Pathogenese
Als histogenetischer Ursprung der GIST werden die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC= „interstitial cells of Cajal“) oder entsprechende Vorläuferzellen angesehen. ICC sind als „Schrittmacherzellen“ an der Kontrolle der Magen-/Darmmotilität beteiligt und exprimieren das KIT- (CD117) Protein. Makroskopisch können vor allem größere GIST zystische Areale und Einblutungen aufweisen. Histopathologisch imponieren GIST meist als spindelzellige (60-70 %), epitheloide (20-30 %) oder gemischte Tumoren. Führendes immunhisto-chemisches Merkmal der GIST ist die Expression von KIT [CD117] und DOG-1, die sich bei ca. 95% aller GIST nachweisen lässt. DOG-1 wird zumeist auch in KIT-negativen GIST exprimiert [1, 9].
Eine Mutation des KIT-Gens findet sich in ca. 80-85% aller GIST. Am häufigsten betroffen sind Exon 11 in der transmembranären Region (ca. 70%) und Exon 9 in der extrazellulären Domäne (ca. 10-15%). Die Kinase I-(Exon 13) oder die Aktivierungsdomäne (Exon 17) sind mit jeweils ca. 1% nur selten von Primärmutationen betroffen [10]. Außerdem kommt sehr selten (< 1%) eine aktivierende, Imatinib-sensitive Mutation in KIT Exon 8 (p.D419del) vor, die zuerst bei einer Familie mit GIST und Mastozytose beschrieben worden war [11].
Bei etwa 10-15% aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRA), entweder in der juxtamembranären Domäne (Exon 12), der Tyrosinkinase 1-Domäne (Exon 14) oder im Bereich der Aktivierungsdomäne (Exon 18).
Bei den verbleibenden ca. 10% aller GIST lässt sich keine Mutation des KIT- oder PDGFRA-Gens nachweisen, weshalb diese Tumoren vereinfachend auch als sog. „Wildtyp-GIST“ bezeichnet werden [10]. Der Begriff des „Wildtyp-GIST“ wird allerdings zunehmend kritisiert, da mittlerweile andere seltene Mutationen z. B. in BRAF [12] und den RAS-Genen gefunden wurden, die alternative Pathomechanismen darstellen. Der Begriff „quadrupel-negatives (q-wt) GIST“ (non-KIT, non-PDGFRA, non-RAS, non-SDH) beschreibt das Phänomen, dass keine der bekannten aktivierenden Mutationen nachgewiesen werden kann.
Eine hereditäre Prädisposition wird nur sehr selten beobachtet. Dabei handelt es sich entweder um familiäre GIST mit entsprechender Keimbahnmutation des KIT-Gens, um GIST im Kontext des Carney-Strakatis-Syndroms oder um GIST im Zusammenhang mit der Neurofibromatose-1 (Morbus von Recklinghausen) (siehe Tabelle 2) [13].
GIST treten insgesamt bei Kindern/Jugendlichen sehr selten auf (1-2%); meist sind Mädchen betroffen. Bei diesen pädiatrischen GIST, die meist multifokal auftreten, finden sich Mutationen des KIT- bzw. PDGFRA-Gens nur ausnahmsweise; häufig lässt sich eine IGF-1-Rezeptor-Amplifikation/Überexpression nachweisen.
2.4Risikofaktoren
Risikofaktoren für die Entwicklung von GIST sind bis jetzt nicht bekannt.
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung bzw. zur Früherkennung im Sinne eines Screeningprogamms von GIST.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Häufigste Lokalisationen sporadischer GIST sind Magen (50-60%) und Dünndarm (20-30%); seltenere Lokalisationen sind Rektum (5-10%), Ösophagus (2-5%) und Mesenterium/Omentum (2-5%). Das Vorkommen extra-gastrointestinaler GIST (E-GIST) wird ebenfalls beschrieben, wird heute jedoch zunehmend in Zweifel gezogen, als wahrscheinlicher gelten Metastasen eines nicht entdeckten Primarius im Bereich des Magendarmtraktes [8, 14].
Sporadische GIST manifestieren sich fast immer als solitäre Tumoren, während GIST im Kontext der seltenen familiären Genese und NF-1 meist als multifokale Tumoren im Bereich des Magens (q-wt) oder des Dünndarms (NF-1) auftreten. Darüber hinaus kommen selten auch sporadische GIST an mehreren Stellen synchron oder metachron vor [15].
Die zur Diagnose führende klinische Symptomatik ist meist unspezifisch (z.B. Völlegefühl, abdominelle Beschwerden, Bauchumfangszunahme). Bei bis zu 30% der Patienten werden GIST inzidentell im Rahmen endoskopischer Untersuchungen oder Operationen aus anderen Indikationen diagnostiziert. Gastrointestinale Blutungen führen bei bis zu 10% der Patienten zur Diagnose.
Bei Diagnosestellung ist bei 20-50% der Patienten eine Metastasierung nachweisbar. Am häufigsten betroffen sind Leber und Peritoneum/Omentum. Extraabdominelle Metastasen sind mit < 10% selten, finden sich aber bei fortgeschrittenen, therapierefraktären GIST in bis zu 20-25%. Lymphknotenmetastasen sind mit Ausnahme von syndromalen GIST wie bei der Mehrzahl anderer Sarkome so selten, dass diesen klinisch und damit auch operationstechnisch meist keine Bedeutung zukommt [1].
4.2Inzidentelle Befunde
Bei bis zu 25% der betroffenen Patienten erfolgt die Diagnosestellung eines GIST inzidentell im Rahmen des zunehmenden Einsatzes von Bildgebungen wie auch Endoskopien bzw. im Rahmen von Operationen aus anderen Gründe [1].
Davon zu differenzieren sind die sogenannten Mikro-Gist (GIST mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm), die ebenfalls häufig inzidentell gefunden werden. Daten japanischer Studien weisen darauf hin, dass diese überwiegend primär im Bereich des gastroösophagealen Überganges und proximalen Magens auftreten, an anderen Stellen des Magendarmtraktes werden sie deutlich seltener gesehen. Diese Läsionen weisen typsicherweise keine oder sehr wenige Mitosen auf und sind darum klinisch zumeist nicht von Relevanz [16, 17].
5 Diagnose
5.1Diagnosekriterien
5.2Diagnostik
Neben der endoskopischen bzw. endosonographischen Diagnostik kommt der Computertomographie (CT) die größte Bedeutung für die Ausbreitungsdiagnostik, die Verlaufskontrolle und Nachsorge zu. PET-Untersuchungen können in Einzelfällen hilfreich sein, um das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie frühzeitig beurteilen oder zwischen benignen und malignen Veränderungen differenzieren zu können [1, 9]. Das Therapieansprechen mittels CT kann nach den sog. Choi-Kriterien ermittelt werden. Als Therapieansprechen gelten dabei eine Größenabnahme > 10% und/oder eine Dichteabnahme (HU) um ≥ 15% [18].
Eine bioptische Sicherung kann ggfs. endoskopisch bzw. endosonograpisch gesteuert erfolgen, sofern dies technisch möglich erscheint, ohne eine intraabdominelle Tumorzelldissemination zu riskieren [19]. GIST sind meist fragile und sehr gefäßreiche Tumoren, die von der Muscularis propria ausgehen und daher oft schwer endoskopisch zugänglich sind. Die Auswertung der SSG-AIO-XVIII Studie zeigte, dass eine transabdominale Biopsie nicht zu einer verschlechterten Prognose führte [20]. Eine perkutane Tumorpunktion sollte vor allem dann erwogen werden, wenn differentialdiagnostisch andere Tumoren, z.B. ein Lymphom, in Betracht kommen oder aufgrund der Tumorgröße oder -ausbreitung eine neoadjuvante Therapie indiziert ist [21].
Die molekulargenetische Untersuchung zur Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus ist heute bei GIST, bei denen eine medikamentöse Therapie indiziert ist, obligater Bestandteil der Initialdiagnostik [22].
Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 3.
5.3Klassifikation
Die aktuelle TNM Klassifikation [21] unterteilt GIST-Lokalisationen in die folgenden anatomischen Bezirke und und Unterbezirke (ICD 10):
Ösophagus (C15)
Magen (C16)
Dünndarm (C17)
Duodenum(C17.0)
Jejunum (C17.1)
Ileum(C17.2)
Kolon (C18)
Rektum (C20)
Omentum (C48.1)
Mesenterium (C48.1)
Die regionären Lymphknoten entsprechen der jeweiligen Lokalisation des Primärtumors, spielen aber wie bereits erwähnt bei den meisten GIST keine biologische Rolle.
Das Grading basiert auf der Mitosezahl:
Niedrige Mitosezahl: 5 oder weniger pro 5 mm²
Hohe Mitosezahl: über 5 pro 5 mm²
5.3.1Nicht anwendbar (Subtypen)
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien. Seit dem 1. Januar 2017 wird in Europa die 8. Edition verwendet [23]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 4, die Stadieneinteilung in Tabelle 5 und Tabelle 6 zusammengefasst.
Klassifikation | Tumor | |
|---|---|---|
T | Primärtumor | |
| T1 | Tumor ≤ 2 cm in größter Ausdehnung |
| T2 | Tumor 2-5 cm in größter Ausdehnung |
| T3 | Tumor > 5 cm aber ≤ 10 cm in größter Ausdehnung |
| T4 | Tumor > 10 cm in größter Ausdehnung |
N | Regionale Lymphknoten | |
| Nx | Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden |
| N0 | Keine regionären Lymphknotenmetastasen |
| N1 | Regionäre Lymphknotenmetastasen |
M | Fernmetastasen | |
| M0 | Keine Fernmetastasen |
| M1 | Fernmetastasen |
Regionäre Lymphknoten sind bei GIST selten. Fälle, bei denen der Lymphknotenstatus weder klinisch noch pathologisch bestimmt wird, können als N0 anstatt Nx der pNX klassifiziert werden. Die Sinnhaftigkeit einer derartigen Klassifikation ist allerdings fraglich.
Stadium | T | N | M | Mitoserate |
|---|---|---|---|---|
Ia | T1, T2 | N0 | M0 | niedrig |
Ib | T3 | N0 | M0 | niedrig |
II | T1, T2 | N0 | M0 | hoch |
T4 | N0 | M0 | niedrig | |
IIIa | T3 | N0 | M0 | hoch |
IIIb | T4 | N0 | M0 | hoch |
IV | jedes T | N1 | M0 | jede |
Jedes T | Jedes N | M1 | jede |
Die Kriterien für die Stadien des Magen-GIST können auf primäre solitäre GIST des Omentum angewendet werden, auch wenn es hierfür keine gesicherte Eviedenz gibt.
Stadium | T | N | M | Mitoserate |
|---|---|---|---|---|
I | T1, T2 | N0 | M0 | niedrig |
II | T3 | N0 | M0 | niedrig |
IIIa | T1 | N0 | M0 | hoch |
T4 | N0 | M0 | niedrig | |
IIIb | T2, T3, T4 | N0 | M0 | hoch |
IV | jedes T | N1 | M0 | jede |
Jedes T | Jedes N | M1 | jede |
Die Kriterien für die Stadien des Dünndarm-GIST können auf GIST in selteneren Lokalisationen wie Ösophagus, Kolon, Rektum und Mesenterium angewendet werden.
5.4Prognostische Faktoren
Als klinisch bedeutsame Prognosefaktoren gelten die Mitoserate, die Tumorgröße und die Primärtumorlokalisation. Zur Abschätzung einer eventuellen Metastasierungswahrscheinlichkeit werden verschiedene Risikokategorien unterschieden, die in Tabelle 7 zusammengefasst sind. Hierbei ist es allerdings anhand der genannten Prognoseparameter nicht möglich, das Risiko einer Metastasierung völlig auszuschließen. Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate von Patienten mit operiertem Primärtumor in der Zeit vor Einführung von Imatinib beträgt ca. 50%, bei Patienten mit einer Tumorgröße > 10 cm ca. 20-35%. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit metastasierter Erkrankung beträgt derzeit ca. 60 Monate, die 5-Jahresüberlebensrate ca. 45%.
Problematisch bleibt, dass in den bisherigen Risikoklassifikationen die Zahl der Mitosen dichotomisiert angewendet wird, (z.B. < oder ≥ 5 Mitosen), was die biologische Realität nicht komplett abbildet. Die Klassifikation von Joensuu verwendet sogenannte Konturmaps, bei der Tumorgröße und Mitosezahl als kontinuierliche Variablen angewendet werden [24]. Diese Einteilung gilt heutzutage als die den klinischen Bedürfnissen am nächsten kommende, häufiger verwendet wird allerdings nach wie vor die Klassifikation von Miettinen und Lasota aus [25]. Es besteht generell Einigkeit darüber, dass Mitosen statt in 50 HPF nur noch in 5 mm² ausgezählt werden (was derzeit bei modernen Mikroskopen etwa 18 bis 20 HPF entspricht) [22].
Der KIT-Genotyp stellt sowohl einen prognostischen als auch einen prädiktiven Parameter dar. So weisen Patienten mit einer KIT-Exon 11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon 11-Insertion oder -Punktmutation, PDGFRA-Mutation oder Wildtyp [26]. Die prognostische Relevanz von KIT Exon 9-Mutationen wird kontrovers diskutiert, da diese fast ausschließlich außerhalb des Magens auftritt und die Biologie der intestinalen GIST zumeist aggressiver als die der gastralen GIST ist.
Bei Patienten, bei denen eine intraperitoneale Tumorblutung, -ruptur oder -verletzung auftritt, kommt es fast immer zur Entwicklung peritonealer Metastasen [27].
| Progressions-/Rezidivrisiko | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mitosezahl | Grösse (cm) | Magen | % | Duodenum | % | Dünndarm | % | Rektum | % |
≤ 5 pro 50 HPF* | ≤ 2 | kein Risiko | 0 | kein Risiko | 0 | kein Risiko | 0 | kein Risiko | 0 |
>2 ≤ 5 | sehr gering | 1,9 | gering | 8,3 | gering | 4,3 | gering | 8,5 | |
> 5 ≤ 10 | gering | 3,6 | hoch | 34 | moderat | 24 | hoch | 57 | |
| > 10 | moderat | 12 | hoch | hoch | 52 | hoch | ||
> 5 pro 50 HPF* | ≤ 2 | kein Risiko** | 0** | k.A. (hoch) | k.A. | hoch | 50 | hoch | 54 |
>2 ≤ 5 | moderat | 16 | hoch | 50 | hoch | 73 | hoch | 52 | |
> 5 ≤ 10 | hoch | 55 | hoch | 86 | hoch | 85 | hoch | 71 | |
| > 10 | hoch | 86 | hoch | hoch | 90 | hoch | ||
*derzeit gängige Auszählung der Mitosen erfolgt nunmehr in 5 mm“ (entspricht je nach Mikroskop etwa 18-20 HPF);
**sehr kleine Fallzahlen
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Eine optimale Behandlungsstrategie für gastrointestinale Stromatumoren erfordert die Zusammenarbeit der verschiedenen Fachbereiche bereits bei Diagnosestellung. Sie hat zwei Ziele: die lokoregionale Tumorkontrolle und die Prävention/Therapie der Fernmetastasierung. Die Behandlungsstrategie wird vom Tumorstadium, Prognosefaktoren wie Histologie, Mitoserate Grading, Größe und Lokalisation sowie patientenindividuellen Faktoren bestimmt.
Der Therapie - Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt.
2 siehe Tabelle 7;
3 bei Imatinib sensitiven Mutationen;
4 c-KIT/PDGFR-A Wildtyp; PDGFRA D842V Mutation
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Therapiefreie Verlaufsbeobachung
Kleine GIST des Magens (< 2 cm) sind - nach Resektion - mit einer sehr geringen Rezidivrate assoziiert, so dass diese im Einzelfall (z.B. Alter, Komorbiditäten, perioperative Risiken) nach Diskussion mit dem Patienten zunächst auch verlaufskontrolliert werden können, sofern die Größe 2 cm nicht übersteigt und bei den endoskopischen/endosonographischen Kontrollen (zunächst 3-6 monatlich) kein nennenswertes Tumorwachstum festgestellt wird. Kleine GIST anderer Lokalisation (insbesondere des Rektums) weisen ein deutlich höheres Progressions-/Metastasierungsrisiko auf und sollten regelhaft primär chirurgisch behandelt werden.
6.2.2Chirurgische Therapie
6.2.2.1Primärtumoroperation
Sofern der Primärtumor initial resektabel erscheint, ist eine primäre Resektion indiziert. Üblicherweise erfolgt diese bei gastralen GIST in Form eine Keilresektion (wedge resection), sofern technisch möglich unter Mitnahme eines Sicherheitssaums von 1-2 cm. Im Bedarfsfall erfolgen eine Segmentresektion (Dünn-/Dickdarm) oder eine ‚en bloc’-Resektion (z.B. Omentum). Eine Lymphadenektomie ist aufgrund der Seltenheit von Lymphknotenmetastasen nicht regelhaft erforderlich. Wenn eine primäre R0-Resektion nicht möglich erscheint oder eine mutilierende Operation erfordert, ist zunächst eine präoperative (neoadjuvante) Therapie mit Imatinib indiziert (siehe Kapitel 6.2.4.1) [19, 21].
6.2.2.2Metastasenchirurgie
Daten prospektiver Studien zur Metastasenresektion liegen nicht vor. Einige, aber nicht alle retrospektiven Analysen zeigten eine günstigere Prognose von Patienten, bei denen - meist nach Imatinib-Vorbehandlung und Therapieansprechen - eine sekundäre Resektion erfolgte. Es ist bislang jedoch unklar, ob die günstigeren Überlebensdaten der operierten Patienten auf die Resektion oder die Patientenselektion zurückzuführen sind. Die zur Klärung dieser Frage aufgelegte prospektive Studie musste leider wegen geringer Rekrutierung eingestellt werden [28].
Sofern eine vollständige Tumor-/Metastasenresektion möglich erscheint und erwogen wird, sollte diese in der Phase des Therapieansprechens (partielle Remission oder stabile Erkrankung) erfolgen. Bereits bei limitierter Tumorprogression unter laufender medikamentöser Therapie verschlechtert sich die Prognose; bei generalisierter Progression ist eine Operation aufgrund der ungünstigen Prognose außer zur Kontrolle von Komplikationen nicht indiziert. Eine Fortsetzung der medikamentösen Therapie ist auch bei vollständiger Entfernung von Metastasen zwingend erforderlich [29].
6.2.2.3Sekundäre Tumor-/Metastasenresektionen nach Imatinib-Induktionschemotherapie
Durch prospektive, randomisierte Studien wurde bislang nicht nachgewiesen, dass die Resektion residueller uni-/oligolokulärer Tumormanifestationen nach einer Imatinib-Induktionstherapie prognostisch vorteilhaft ist. Retrospektive Analysen verschiedener Institutionen deuten jedoch darauf hin, dass sekundäre Resektionen dann mit einer besseren Prognose assoziiert sind, wenn sie bei Patienten mit Tumoransprechen (Tumorverkleinerung oder -stillstand), ggfs. auch noch bei fokaler Progression durchgeführt werden und eine R0 erreicht werden kann [30, 31, 32]. Bei multifokaler Progression und/oder antizipierbarer R2-Resektion ist eine elektive Tumorresektion üblicherweise nicht indiziert.
6.2.3Strahlentherapie
Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Strahlentherapie von GIST vor. Mögliche palliative Indikationen sind selten auftretende Knochenmetastasen oder irresektable Tumoren ungünstiger Lokalisation (z.B. Rektum, Ösophagus) mit Refraktärität auf eine medikamentöse Therapie.
6.2.4Medikamentöse Therapie
6.2.4.1Neoadjuvante Chemotherapie (mit Imatinib)
Sofern aufgrund der Primärtumorgröße oder -lokalisation eine komplette Tumorresektion fraglich oder eine mutilierende Operation erforderlich erscheint, sollte zunächst eine präoperative/neoadjuvante Therapie mit Imatinib zur Tumorverkleinerung durchgeführt werden. Die Kenntnis des KIT-/PDGFRA-Genotyps als prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen auf Imatinib kann in diesen Fällen therapiebestimmend sein, weshalb eine Mutationsanalyse unbedingt durchgeführt werden sollte. Im Falle einer PDGFRA-D842V-Mutation, die zu einer Imatinibresistenz führt, ist keine neoadjuvante Therapie indiziert; dies gilt ebenso für KIT-Wildtyp-Tumoren, da hier keine Tumorverkleinerung zu erwarten ist.
Eine Evaluation der Resektabilität erfolgt bei laufender Imatinib-Therapie in ca. 3-4 monatlichen Intervallen. Bei Erreichen einer Remission wird die Tumorresektion (s.o.) angeschlossen (meist innerhalb von 6-12 Monaten).
6.2.4.2Adjuvante Therapie (mit Imatinib)
Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Imatinib wurde in drei randomisierten Studien untersucht. Erste Ergebnisse zeigte eine doppelt-blinde, placebo-kontrollierte amerikanische Phase III- Studie (ACOSOG Z9001) mit 713 Patienten. Patienten mit einem vollständig entfernten, KIT-positiven GIST von mindestens 3 cm Größe konnten eingeschlossen werden, die Mitosezahl blieb unberücksichtigt. Die Therapiedauer betrug 1 Jahr. Erste Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über ein Jahr im Vergleich zu Placebo (98% vs. 83%, p <0,0001). Die Studie wurde aufgrund ihres eindeutigen Ergebnisses vorzeitig abgebrochen. Retrospektiv konnte gezeigt werden, dass insbesondere Patienten mit hohem Risiko profitierten: im 2-Jahres Follow-up betrug das rezidivfreie Überleben bei hohem Risiko 77 % vs. 41 % (p < 0,0001), bei intermediärem Risiko 98 % vs. 76 % (p = 0,05) und bei niedrigem Risiko unter Imatinib und Placebo gleichermaßen 98 % (p = 0,92). Aufgrund dieser Daten erfolgte durch die amerikanischen Behörden im Dezember 2008 die Zulassung für Imatinib in adjuvanter Indikation [33].
Die Zulassung für die adjuvante Therapie mit Imatinib in Europa durch die EMA erfolgte im April 2009. Im Unterschied zum US-amerikanischen Label, welches keine Spezifizierung hinsichtlich der zu behandelnden Patienten enthält, präzisiert die EMA die Zulassung für Patienten „mit signifikantem Rezidivrisiko“. Patienten mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollten nicht adjuvant behandelt werden.
In der skandinavisch-deutschen Studie SSGXVIII wurden insgesamt 400 Patienten mit hohem Rückfallrisiko untersucht. Es wurde eine Behandlungsdauer von 1 Jahr mit einer Dauer von 3 Jahren verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens mit einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu 12 Monaten. Konkret lebten im 36-Monatsarm nach 5 Jahren noch 65,6% der Patienten ohne Rezidiv im Vergleich zu 47,9% im 12-Monatsarm (HR: 0,46; p < 0,001). Von besonderer Bedeutung ist das Ergebnis der Analyse des Gesamtüberlebens. Der Vorteil für die längere Behandlungsdauer erreichte sogar hier Signifikanz. So lebten nach 5 Jahren noch 92% der Patienten im 3-Jahresarm gegenüber 81,7% im 1-Jahresarm (HR: 0,45; p = 0,02). Die aktualisierten Ergebnisse mit einer medianen follow-up Dauer von 7,5 Jahren zeigen sowohl für das rückfallfreie als auch für das Gesamtüberleben weiterhin einen signifikanten Vorteil für die 3-jährige Behandlungsdauer [34].
Bei der dritten randomisierten Studie handelt es sich um eine Phase III Intergroup-Studie der EORTC mit 900 Patienten. Die Randomisierung erfolgte in einen Therapiearm mit Imatinib 400 mg/Tag über 2 Jahre vs. einen Beobachtungsarm. Eingeschlossen wurden Patienten mit intermediärem und mit hohem Rezidivrisiko gemäß den Konsensus-Kriterien. Der primäre Endpunkt war das „Imatinib failure-free survival“, also die Zeit bis zur Progression unter erneuter Imatinibbehandlung nach Eintreten eines Rezidivs trotz oder ohne adjuvante Therapie. Hier ergab sich für die Gruppe mit hohem Rückfallrisiko ein Trend, der jedoch keine Signifikanz erreichte. Für den sekundären Endpunkt „relapse-free survival“ war der Unterschied indes hoch signifikant (p<0.0001) [35].
Die Frage der optimalen Behandlungsdauer ist nicht abschließend geklärt. Die aktuell laufende SSG XXII-Studie untersucht bei Hochrisikopatienten, ob nach 3-jähriger Therapie zwei weitere Jahre einen Vorteil gegenüber keiner weiteren Therapie ergeben
Die Mutationsanalyse in Bezug auf eine KIT- oder PDGFRA- Mutation ist inzwischen elementarer Bestandteil der Therapieentscheidung in der adjuvanten Situation. Zum einen stellt der Mutationsstatus einen prognostischen Faktor dar, zum anderen sprechen nicht alle Mutationen gleich gut auf Imatinib an. Vor Beginn einer adjuvanten Therapie muss daher in jedem Falle die Bestimmung des Mutationsstatus in einem erfahrenen Labor erfolgen.
Die beste Dosierung von Imatinib in der Adjuvanz bei Patienten mit einer KIT Exon 9-Mutation bleibt ungeklärt. Berücksichtigt man, dass eine höhere Dosierung von 800 mg/Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg/Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht vieler Experten profitieren Patienten mit einer Exon 9-Mutation von einer höheren Dosierung, allerdings wurde dies bisher nicht in randomisierten Studien untersucht.
Patienten mit einer D842V Mutation im Exon 18 von PDGFRA sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden. Dieser Genotyp spricht weder in vitro noch in vivo auf Imatinib an und zeichnet sich zudem durch einen meist eher indolenten Verlauf aus. Patienten mit anderen Mutationen in PDGFRA erhalten eine adjuvante Therapie gemäß ihrem Rezidivrisiko.
Bei den Wild-Typ GIST handelt es sich um eine heterogene Subgruppe ohne Nachweis einer aktivierenden Mutation in KIT oder PDGFRA. In der SSGXVIII-Studie erwies sich bei kleiner Fallzahl keiner der Therapiearme als überlegen. Bei Nachweis einer SDH-Defizienz oder einer Assoziation mit einer Neurofibromatose Typ 1 ist ein Effekt von Imatinib nicht zu erwarten,. Bei Patienten mit „Wild-Typ GIST“, die nicht in diese Altersgruppe fallen, sollte immer eine ergänzende referenzpathologische Untersuchung erfolgen, um technische Fehler der Molekularpathologie auszuschließen.
6.2.4.3Additive Imatinib-Therapie nach Metastasektomie
Nach Metastasektomie sind Tumorprogressionen/Rezidive bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb weniger Monate zu erwarten, sofern sich keine medikamentöse Therapie anschließt. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollte eine Imatinib-Therapie daher auch nach Metastasektomie durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Patienten, die eine präoperative Imatinib-Therapie erhalten haben und hierunter keine (oligotope/generalisierte) Tumorprogression aufwiesen. Die optimale Dauer dieser Therapie ist nicht bekannt. Üblicherweise wird die Imatinib-Therapie bis zum Nachweis einer Progression fortgesetzt.
6.2.4.4Metastasierte GIST
Eine medikamentöse Therapie ist bei fortgeschrittenen GIST Therapie der ersten Wahl, siehe Abbildung 6
6.2.4.4.1Erstlinientherapie mit Imatinib
Die initale Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib ist die Therapie der Wahl für Patienten mit metastasiertem GIST [36, 37, 38]. In den ersten großen Studien mit Imatinib wurden für Patienten mit metastasiertem/irresektablem GIST mediane Gesamtüberlebenszeiten von ca. 52 Monaten berichtet. In Abhängigkeit vom Genotyp wurden mediane Überlebenszeiten von 66 Monaten für Tumoren mit KIT Exon 11-Mutation, von 38 Monaten für GIST mit KIT Exon 9-Mutation und von 40 Monaten für Tumoren mit KIT/PDGFRA-Wildtyp beobachtet Die 9-/10-Jahresüberlebensraten werden mit 35/23% angegeben. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der SWOG S0033 Studie 25 Monate für GIST mit KIT Exon 11-Mutation, 17 Monate für solche mit KIT-Exon 9-Mutation sowie 13 Monate für Imatinib-behandelte Patienten mit KIT/PDGFRA-WildtypGIST [39].
Die mit Imatinib erreichbare Rate objektiver Remissionen (nach RECIST) beträgt ca. 50-60% und die Rate prognostisch gleichwertiger Tumorstabilisierungen liegt bei ca. 30%. Für Patienten mit KIT Exon 11-Aberrationen beträgt die Ansprechrate mit einer Imatinib-Dosierung von 400 mg/Tag ca. 70-90%. Eine initial höhere Imatinibdosis führt bei dieser Patientengruppe weder zu signifikant höheren Ansprechraten noch zur Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Demgegenüber beträgt die Ansprechrate bei Patienten mit KIT Exon 9-Mutation bei 400 mg Imatinib/Tag nur ca. 20% versus 50-65% bei einer Dosierung von 800 mg/Tag. Auch das progressionsfreie Überleben wird bei Patienten mit KIT Exon 9-Mutation durch eine höhere Imatinib-Dosis verbessert (400 mg: 6 Monate; 800 mg: 19 Monate; p=0,017); für das Gesamtüberleben fand sich eine wohl aufgrund des cross-overs nicht signifikante Risikoreduktion von 31% für höher dosiertes Imatinib.
Das Therapieansprechen von Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp wird in älteren Studien sehr divergent berichtet. In der B222 Phase II-Studie betrug die PR Rate 0% und die SD-Rate 33% [40]. In der ‚North American Intergroup‘ Studie zu Imatinib wird eine PR Rate von 33% und eine SD-Rate von 28% berichtet [41]. Mehrheitlich dürfte es sich bei der Gruppe der Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp-GIST um solche mit SDH-defizienten GIST, seltener um NF1- oder BRAF-mutierte Tumoren handeln. Ein objektives Ansprechen auf Imatinib ist bei SDH-defizienten GIST nur bei 2- 8% zu erwarten [39], dürfte aber für Sunitinib und Regorafenib etwas häufiger sein.
Die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
6.2.4.4.2Therapiedauer mit Imatinib
Die Ergebnisse der französischen BFR14-Studie [42] haben gezeigt, dass ein Absetzen der Imatinib-Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer bei Patienten mit fortgeschrittenem, stabilen GIST, selbst bei solchen mit CR/NED, in relativer kurzer Zeit von einer Progression gefolgt ist. Nach 3-jähriger Therapie betrugen die 2-Jahres-PFS-Raten 16% nach Absetzen von Imatinib bzw. 80% für die fortgesetzte Therapie. Selbst nach 5 Jahren betrug die Progressions-/Rezidivrate nach Absetzen von Imatinib noch 45%. Von den Patienten mit CR bzw. PR zum Zeitpunkt des Imatinibstops erreichten nur 41% bzw. 56% erneut eine CR bzw. PR als bestes Therapieansprechen nach Wiederbeginn von Imatinib. Demnach sollte die Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer möglichst nicht längerfristig unterbrochen oder beendet werden.
6.2.4.4.3Imatinib-Resistenz
Eine primäre Imatinib-Resistenz ist bei ca. 10% der GIST-Patienten zu beobachten [43]. Diese ist durch eine Tumorprogression in den ersten 3-6 Therapiemonaten definiert. Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte die Expertise eines Sarkom-/GIST-Zentrums zur Verifikation der histopathologischen Diagnose sowie zum Ausschluß einer möglichen therapieassoziierten Pseudoprogression hinzugezogen werden.
Eine primäre Resistenz kann bei allen Genotypen auftreten, wird aber meist bei KIT-/PDGFRA-Wildtyp, KIT Exon 9-Mutation und PDGFRA-D842V-Mutation beobachtet.
Bei ca. 40-50% der Patienten ist im Mittel nach 2 Jahren eine Tumorprogression, d h. eine sekundäre Imatinib-Resistenz, zu beobachten. In etwa der Hälfte der Fälle manifestiert sich diese zunächst in Form von neu auftretenden, hyperdensen „Knoten“ innerhalb bestehender, meist hypodenser Metastasen („nodule in a mass“). Eine weitere Progression nach konventionellen Kriterien wird dann in der Folge meist nach ca. 5 Monaten beobachtet. Bei etwa 50-80% der Fälle sind sekundäre Mutationen nachweisbar, die meist die ATP-Bindungsdomäne (Exon 13/14) oder die Kinasedomäne (Exon 17/18) betreffen. Sekundäre KIT Mutationen finden sich meist bei Tumoren mit primärer Exon 11 Mutation, weniger häufig bei primärer Exon 9 Mutation und kaum bei KIT-/PDGFRA-Wildtyp. Mehrheitlich finden sich verschiedene sekundäre Muationen in unterschiedlichen Metastasen, und bei etwa einem Drittel finden sich 2 verschiedene sekundäre Mutationen innerhalb einer Metastase. Andere Mechanismen der Imatinib-Resistenz beinhalten eine c-KIT-Amplifikation, eine Deletion des Wildtyp-Allels, eine IGF-1R-Amplifikation oder Veränderungen in nachgeschalteten Signaltransduktionswegen.
Auch eine pharmakokinetische Resistenz sollte erwogen werden. Als Beispiele gelten die verringerte Bindungsaffinität von Imatinib bei KIT-Exon 9 Mutationen, bei verschiedenen sekundären Mutationen (v.a. der Kinasedomäne), bei KIT-Genamplifikation sowie bei Komedikationen (via CYP3A4), die zu Veränderungen der Imatinib-Plasmaspiegel führen können. Niedrige Plasmaspiegel sind mit signifikant geringeren progressionsfreien Zeiten assoziiert als höhere Imatinib-Spiegel. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Überprüfung der Patienten-Compliance.
Bei Nachweis einer Tumorprogression unter laufender Therapie mit Imatinib in einer Dosierung von 400 mg/Tag sollte zunächst eine Dosiserhöhung von Imatinib auf 600-800 mg/Tag erwogen werden [44]. Bei etwa 30% der Patienten ist hierdurch eine Tumorstabilisierung für im Median 3-4 Monate, bei 10-20% der Patienten aber auch für lange Zeiträume erreichbar. Dies gilt insbesondere für Patienten mit KIT-Exon 9-Mutation. Bei Patienten mit Exon 11-Mutation betrug die Ansprech-/‚clinical benefit’-Rate nach Dosiserhöhung ca. 7%. Eine Dosiseskalation kann auch sinnvoll nach ausgedehnter Magenresektion oder Gastrektomie sinnvoll sein, das hier häufig nur subtherapeutische Blutspiegel an Imatinib erreicht werden. Sofern eine Dosiserhöhung nicht zu einer erneuten Tumorstabilisierung führt oder wegen Intoleranz nicht längerfristig durchführbar ist, ist ein Therapiewechsel auf Sunitinib indiziert.
Sofern zum Zeitpunkt der Progression eine Tumorresektion oder eine Biopsie erfolgt, sollte eine erneute Mutationsanalyse erfolgen. Bei Nachweis einer sekundären KIT Mutation in Exon 13/14 ist Sunitinib die Zweitlinientherapie der Wahl; bei Nachweis einer sekundären KIT Mutation in Exon 17 wäre Regorafenib das Mittel der Wahl), sofern weitere nicht-resektable, progrediente Tumormanifestationen vorliegen. Im Fall einer Resektion einer umschriebenen, Imatinib-refraktären Tumorläsion kann ggfs auch die Fortsetzung der Imatinib-Therapie bis zur erneuten Progression eine sinnvolle Option darstellen.
6.2.4.4.4PDGFRA-D842V Mutation
Patienten mit einer Mutation im Codon 842 (D842V) von PDGFRA sprechen auf keine der zugelassenen Therapien an und sollten daher auch nicht mit der für andere GIST verwendeten Therapiesequenzen behandelt werden. Die standardmäßig verfügbaren Substanzen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib sollten daher nicht eingesetzt werden.
Avapritinib ist ein hochpotenter PDGFRA-Inhibitor, der in einer Phase I Studie bei 56 Patienten mit einem inoperablen GIST und dem Vorliegen einer PDGFRA-D842V Mutation eine Remissionsrate von 84% und eine Clinical Benefit Rate von 96% erzielte. Das Medikament hat eine Break-Through-Designation erhalten und wird in Kürze im Rahmen eines Compassionate Use Programms in Deutschland verfügbar sein. Eine Zulassung wird für 2019 erwartet [45].
Eine aktuelle Phase III Studie untersucht die Wirkung des Tyrosinkinase-Inihibitors Crenolanib, der neben PDGFRA-alpha und beta auch FLT-3 hemmt (NCT02847429).
Wenn immer möglich, sollten Patienten mit dem Vorliegen einer PDGFRA-D842V Mutation im Rahmen von klinischen Studien behandelt und/oder an einem Sarkomzentrum vorgestellt werden.
6.2.4.4.5Zweitlinientherapie mit Sunitinib
Sunitinib ist für die Zweitlinientherapie nach Imatinib-Versagen und für Patienten mit Imatinib-Intoleranz zugelassen [46, 47, 48]. In Phase I-III-Studien wurde seine Wirksamkeit bei Imatinib-refraktären GIST nachgewiesen. In einer placebokontrollierten Phase III-Studie fanden sich eine Tumorstabilisierungsrate von 58% sowie eine Remissionsrate von 7%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate mit Sunitinib versus 1,6 Monate mit Plazebo. Auch das Gesamtüberleben konnte durch Sunitinib trotz des „cross-over“-Designs signifikant verbessert werden. Das Therapieansprechen auf Sunitinib korreliert mit dem KIT-Mutationsstatus. So sind das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant höher bei Patienten mit (prä-Imatinib) Exon 9-Mutation und KIT-Wildtyp als bei c-KIT Exon 11-Mutation (PFS: 19 vs. 5 Monate; OS: 28 vs. 12 Monate). Sunitinib kann bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne (c-KIT Exon 13/14) wirksam sein, während Imatinib hier üblicherweise keine Aktivität zeigt. Bei Sekundärmutationen in der Kinaseaktivierungsdomäne (Exons 17/18) ist Sunitinib in der Regel unwirksam, so dass die Option alternativer Behandlungmethoden überprüft werden sollte.
Die in initialen Studien geprüfte und zugelassene Dosierung von Sunitinib beträgt 50 mg/Tag über 28 Tage, gefolgt von einer 14-tägigen Therapiepause. In einer Phase II-Studie wurde eine kontinuierliche Dosierung von 37,5 mg geprüft. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 34 Wochen, das Gesamtüberleben 107 Wochen, so dass diese Applikationsform für Patienten in Betracht kommt, bei denen 50 mg/Tag über 4 Wochen schlecht tolerabel sind.
6.2.4.4.6Drittlinientherapie mit Regorafenib
Regorafenib ist als Drittlinientherapie nach Versagen von Imatinib und Sunitinib zugelassen. In der ‚GRID‘-Phase III Studie wurde Regorafenib mit Placebo/‘best supportive care‘ verglichen, wobei ein ‚cross-over‘ auf Regorafenib bei Progression unter Placebo vorgesehen war. Ähnlich wie für Sunitinib findet sich auch für Regorafenib eine geringe Rate objektiver Remission in Höhe von nur 4,5%. Das mediane PFS betrug 4 Monate länger als bei Placebo (4,8 vs. 0,9 Monate); Überlebensvorteile waren vermtl. infolge des cross-over nicht erkennbar. Regorafenib zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit primärer KIT-Exon 11 oder Exon 9-Mutation sowie bei KIT/PDGFRA-Wildtyp (SDH defizienten) GIST und bei bestimmten sekundären KIT Exon 17-Mutationen [49].
Die Standarddosierung beträgt 160 mg/Tag über 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Vergleichbar mit Sunitinib gilt auch für Regorafenib, dass eine personalisierte, toxizitätsadaptierte Dosierung und Therapie anzustreben is
6.2.4.5Therapie nach Versagen von Imatinib/Sunitinib/Regorafenib
Sofern spätestens zu diesem Zeitpunkt keine Studienoptionen verfügbar sind, sollte eine Therapie mit einem Kinaseinhibitor fortgesetzt werden, um ein Tumor-‚Flare‘ nach Absetzen der Kinaseinihibition zu vermeiden. In Betracht kommen hier vorrangig Imatinib und Pazopanib.
In einer retrospektiven Studie an 176 Imatinib- und Sunitinib-refraktären Patienten wurde entweder mittels ‚best-supportive care‘ (BSC) oder mit BSC + Imatinib weiterbehandelt. Nach Imatinib- und Sunitinib-Versagen betrug das mediane Überleben der mit ‚best supportive care’ (BSC) behandelten Patienten 2,3 Monate versus 9,9 Monate der mit Imatinib behandelten Patienten. In der Viertlinientherapie betrug das mediane Überleben 1,6 Monate mit BSC und 7,4 Monate mit einer Imatinib-Behandlung [50].
In einer 2013 publizierten prospektiven, randomisierten koreanischen Studie (RIGHT) an 81 Patienten wurde diese Strategie überprüft. Die Krankheitskontrollraten nach 3 Monaten betrugen 32% vs. 5% für die Imatinib- vs. BSC behandelten Patienten (p=0,003). Das Gesamtüberleben betrug ca. 8 Monate, wobei fast alle Patienten nach Progression im BSC-Arm anschließend Imatinib erhielten, so dass ein Gesamtüberlebensvorteil nicht zu erwarten bzw. beurteilbar war [51].
In einer neueren Studie (PAZOGIST) wurden 81 Patienten mit Refraktärität auf 2 bzw. 3 der zugelassenen TKI randomisiert auf eine Behandlung mit best supportive care (BSC) (n=41) oder Pazopanib plus BSC (P+BSC; n=40). Die PFS-Raten nach 4 Monaten betrugen 45,2% für P+BSC vs. 17,6% für BSC (p=0,03). Patienten mit Progression unter BSC erhielten anschließend Pazopanib [52].
Diese Ergebnisse zeigen eine Wirksamkeit von Pazopanib bei fortgeschrittenen GIST Patienten. Ob die erzielten Resultate besser sind – auch hinsichtlich der Verträglichkeit/Toxizität – als eine Wiederaufnahme von Imatinib bleibt unklar.
6.2.5Lokoregionale Verfahren bei uni-/oligolokulärer Progression
Im Fall uni- oder oligolokulärer Progressionen vor allem bei symptomatischen GIST können zusätzliche lokoregionale Behandlungsverfahren erwogen werden. In Betracht kommen z.B. Resektionen, RFA, TAE und/oder SIRT als diskutable Therapieverfahren. Vorteilhaft kann sich dabei auch eine eventuelle Mutationsanalyse gewonnenen Tumormaterials zur gezielten medikamentösen Weiterbehandlung erweisen. Die Auswahl geeigneter Patienten kann nur im interdisziplinären Ansatz erfolgen.
6.2.6Substanzen
6.2.6.1Imatinib
Imatinib ist ein kompetitiver Inhibitor der ATP-Bindung an den Kinasedomänen des KIT- und PDGFRA-Rezeptors und führt somit zu einer Hemmung der Signaltransduktion dieser pathogenetisch maßgeblichen Tyrosinkinasen. Imatinib ist zugelassen zur Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren sowie die adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD 117)-positiver GIST. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) sind Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzens Fatigue, Myalgie, Muskelkrämpfe, Hautrötung und Ödembildung. Diese sollten konsequent behandelt werden, um die Langzeitcompliance zu erhalten. Hämatologischen Nebenwirkungen (Neutropenie 10%, Thrombozytopenie 1%, Anämie 6%) treten seltener auf als bei Patienten mit einer CML. Bei bis zu 5% aller Patienten kommt es unter der Behandlung zu gastrointestinalen Blutungen.
6.2.6.2Sunitinib
Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinasen KIT, PDGFR-A und -B, VEGFR-1,-2,-3, FLT3 und RET und zugelassen für die Behandlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter GIST nach einer Behandlung mit Imatinib.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Beeinträchtigungdes Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung sowie gastrointestinale Beschwerden (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis) sowie das Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms. Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
6.2.6.3Regorafenib
Regorafenib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinasen VEGFR1-3, KIT, RET, TEK, RAF1, BRAF, PDGFRA und B und FGFR und als Drittlinientherapie fortgeschrittener GIST nach Versagen von Imatinib und Sunitinib zugelassen. Häufige Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 sind Fatigue, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom und Hypertonie. Nebenwirkungen treten im Median nach 14 Tagen auf und erfordern daher zu Therapiebeginn ein engmaschiges Monitoring (z. B. wöchentlich) und ggf. eine konsequente Dosisreduktion. Das Auftreten von Veränderungen der Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) sind häufig, schwere Leberfunktionsstörungen selten.
7[Kapitel nicht relevant]
8Nachsorge/Verlaufskontrollen
Nach kompletter Tumorresektion sollten klinische Kontrollen einschl. CT-Abdomen/Becken - abhängig vom Risiko - während der ersten 5 Jahre alle 3-6 Monate, anschließend einmal jährlich durchgeführt werden. Bei kleinen Tumoren (< 2 cm) können ggfs. längere Intervalle gewählt werden. Nach längerer rezidivfreier Zeit und bei niedrigem Rezidivrisiko können auch MRT-Untersuchungen durchgeführt werden, um die abdominelle Strahlenexposition zu reduzieren. Abdomen-Sonographien werden nicht empfohlen, da die Sensitivität für peritoneale Metastasen zu gering ist. Regelmäßige endoskopische Nachsorgeuntersuchungen werden derzeit nicht mehr empfohlen, da die Lokalrezidivrate nach vollständiger Resektion sehr gering ist.
Zur Verlaufskontrolle bei bestehender Metastasierung werden üblicherweise Intervalle von ca. 3-4 Monaten gewählt. Auch hier sind CT-Abdomen/Becken-Untersuchungen die Methode der Wahl, vor allem zur Detektion peritonealer Metastasen und zur Verlaufskontrolle hepatischer Metastasen auch mittels Dichtemessung [22].
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
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