Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten nach intensiver Chemotherapie (Fieber in Neutropenie)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Lungeninfiltrate sind eine häufige Komplikation bei Patienten mit schwerer und prolongierter Neutropenie. Die Infiltrate sprechen oft nicht auf Breitspektrum-Antibiotika an. Das Spektrum möglicher Erreger umfasst Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, multiresistente Gram-negative Bakterien, Mykobakterien, respiratorische Viren, Fadenpilze u. a. Die Differenzialdiagnose beinhaltet auch nicht-infektiöse Ursachen wie alveoläre Blutungen, Infiltrate durch die maligne Grunderkrankung, kryptogene organisierende Pneumonie ("BOOP"), Immunrekonstitutionssyndrom und Schädigungen durch Chemotherapeutika oder Bestrahlung. Die mikrobiologische Diagnostik ist zum Zeitpunkt der Erkrankung oft negativ. Die kurzfristig erforderliche Einleitung einer empirischen antimikrobiellen Therapie basiert auf der kritischen Bewertung der unterschiedlichen diagnostischen Informationen und der individuellen Risikosituation des Patienten.
Die Leitlinie ‚Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded)‘ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen der Empfehlungen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.
2Grundlagen
2.1[Kapitel nicht relevant]
2.2Epidemiologie
Lungeninfiltrate entwickeln sich bei bis zu 25% aller Patienten mit schwerer und über mindestens 10 Tage anhaltender Neutropenie nach intensiver Chemotherapie.
3[Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Die Struktur von Diagnostik und Therapie ist in Abbildung 1 zusammengefasst.
empfohlene Diagnostik (Standard); 
Alternative (falls Standard nicht anwendbar);BAL – bronchoalveoläre Lavage, CT - Computertomographie, MRT – Magnetresonanztomographie;
Die Empfehlungen zu den verschiedenen Elementen der Diagnostik sind in den nachfolgenden Tabellen 1 – 4 zusammengefasst.
5.2.1Bildgebende Diagnostik
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Patienten mit febriler Neutropenie und Zeichen oder Symptomen einer Infektion der unteren Luftwege ist eine Mehrschicht- oder hochauflösende Computertomographie (CT) die diagnostische Methode der Wahl. | A-II |
Konventionelle Aufnahmen des Thorax werden zur Diagnostik von Lungeninfiltraten bei Patienten mit febriler Neutropenie nicht empfohlen. | E-II |
Wenn ein CT Thorax nicht durchführbar ist, wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) empfohlen. | B-II |
Bei den meisten Patienten kann das CT ohne Kontrastmittel durchgeführt werden. | B-II |
Die Durchführung eines Mehrschicht- oder hochauflösenden CT soll innerhalb von maximal 24 Stunden nach Indikationsstellung erfolgen. | A-II |
Bei Nachweis von Infiltraten im CT sollte die bronchoalveoläre Lavage (BAL) aus dem Segmentbronchus erfolgen, der das verdächtige Areal versorgt. | B-III |
Auffällige Befunde im CT sollen nach Möglichkeit mit Voraufnahmen verglichen werden. | A-II |
Eine CT- oder MRT-Angiographie kann durchgeführt werden, wenn ein versorgendes Blutgefäß (feeding vessel sign), ein Halo-Phänomen (halo sign) oder Hämoptysen bei Patienten mit Verdacht auf Pilzpneumonie beobachtet werden. | B-III |
5.2.2Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage (BAL)
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Bronchoskopie oder bronchoalveoläre Lavage (BAL) sollen nach einem standardisierten Protokoll erfolgen. | A-II |
Transbronchiale Biopsie werden bei Patienten mit febriler Neutropenie (und Thrombozytopenie) nicht empfohlen. | D-II |
Wenn eine Gewebsentnahme für histologische, mikro- oder molekularbiologische Untersuchungen erforderlich ist, soll eine der folgenden Techniken eingesetzt werden:
| B-II |
Die mikrobiologische Aufarbeitung von BAL-Proben soll nach einem standardisierten Protokoll erfolgen. | B-II |
Die Durchführung von Bronchoskopie und BAL sollte innerhalb von maximal 24 Stunden nach Indikationsstellung erfolgen. | B-III |
Der dringende Start oder die Änderung einer antimikrobiellen Therapie sollen durch Bronchoskopie oder BAL nicht verzögert werden. | A-II |
Bronchoskopie und BAL sollen nur bei Patienten ohne kritische Hypoxie durchgeführt werden. | B-II |
5.2.3Aufarbeitung der bronchoalveolären Lavage (BAL)
Empfehlungen | Empfehlung [2] |
|---|---|
Zytospinpräparate zur Differenzierung intra- von extrazellulären Pathogenen und zur Identifikation von Infiltraten durch die Grundkrankheit | B |
Gram – Färbung | B |
Giemsa / May - Grünwald - Giemsa Färbung (Beurteilung von Makrophagen, Flimmerepithel, Leukozyten) | B |
Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) | A |
PCR für Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii); wenn möglich quantitativ | A |
Calcofluor-Weiß oder Äquivalent (Beurteilung von Pilzen und von P. jirovecii) | A |
Direkte Immunfluoreszenz für Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii) (Bestätigung) | A |
Aspergillus – Antigen (Galactomannan ELISA) | A |
Bakterienkulturen (quantitativ oder semiquantitativ):
| A |
Anreicherungskulturen (Brain Heart Infusion Agar, Dextrose-Agar) | C |
Legionella PCR | B |
PCR für Cytomegalie-Virus (CMV), Respiratory Syncytial Virus (RSV), Influenza A/B, Parinfluenza 1-3, Metapneumovirus, Adenovirus | B |
Quantitative PCR für Varicella Zoster Virus | B |
Panfungal oder Aspergillus – PCR | B |
Periphere Blutkulturen 1 Stunde nach Bronchoskopie zum Nachweis einer transienten Bakteriämie | C |
Rachenabstrich zur Beurteilung der oralen Flora zum Abgleich mit der BAL | C |
5.2.4Beurteilung mikrobiologischer Befunde bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten
Die Interpretation mikrobiologischer Befunde bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten ist schwierig, siehe Tabelle 4.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapieentscheidungen bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten basieren auf den klinischen Zeichen/Symptomen, der bildgebenden Diagnostik (siehe Tabelle 1, einer kritischen Bewertung der mikrobiologischen Resultate (siehe Tabelle 4) und den weiteren Befunden. Der gesamte Algorithmus des klinischen Managements ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Ordnung der Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie ist Abbildung 2 zu entnehmen.
6.1.1Allgemeine Hinweise und Therapiekontrolle
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei hospitalisierten Patienten mit schwerer Neutropenie sollten antivirale Medikamente, Makrolide, Aminoglykoside oder Fluorochinolone nur auf der Basis eines schlüssigen mikrobiologischen Befundes gegeben werden. | D-I |
Das Ansprechen auf die antimikrobielle Therapie soll täglich überprüft werden. | A-II |
Bildgebende Kontrolluntersuchungen sollten im Allgemeinen nicht früher als 7 Tage nach Beginn der antimikrobiellen Therapie durchgeführt werden. | B-II |
Bei Patienten ohne klinische Besserung sollte das CT Thorax 7 Tage nach Beginn der antimikrobiellen Therapie wiederholt werden. | B-II |
Persistierendes Fieber, fortschreitende oder neu auftretende Lungeninfiltrate und/oder Entzündungsparameter nach 7 Tagen der antimikrobiellen Therapie sind Indikation für eine Wiederholung der mikrobiologischen Diagnostik und einen Wechsel der antimikrobiellen Therapie. | A-III |
6.1.2Pilze
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten, die nicht typisch für eine Pneumocystis-Pneumonie (PcP) oder eine bakterielle Lobärpneumonie sind, sollen eine antimykotische Therapie erhalten, die auch gegen Schimmelpilze wirksam ist. | A-II |
Bevorzugte Erstlinientherapie bei diesen Patienten ist Voriconazol oder liposomales Amphotericin B. | A-II |
Patienten unter laufender oraler Therapie mit Posoconazol oder Voriconazol können auf liposomales Amphothericin B wechseln. | C-III |
Die Dosierungen der antimykotischen Therapie entsprechen in dieser Situation den Dosierungen bei nachgewiesener Schimmelpilz-Infektion. | B-II |
6.1.3Pneumocystis jirovecii
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Verdacht auf eine Pneumocystis-Pneumonie aufgrund des Musters der Lungeninfiltrate und einer neu aufgetretenen LDH-Erhöhung sollte die antimikrobielle Behandlung auch vor Durchführung von Bronchoskopie und BAL begonnen werden. | B-II |
Eine positive quantitative PCR (>1.450 Kopien/ml) für Pneumocystis jirovecii in der BAL sollte zur Einleitung einer systemischen Pneumocystis-Therapie führen. | B-II |
Medikament der ersten Wahl zur Behandlung der Pneumocystis-Pneumonie (PcP) ist hochdosiertes Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX) | A-II |
Bei PcP-Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Refraktarität gegenüber hochdosiertem Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX) wird eine Kombination von Clindamycin plus Primaquin empfohlen. | B-II |
Bei (Nicht-HIV-) Patienten mit kritischer respiratorischer Insuffizienz aufgrund der PcP wird die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden nicht empfohlen; ihre Gabe ist Einzelfällen vorbehalten. | C-II |
Patienten sollen nach erfolgreicher PcP-Therapie eine orale Sekundärprophylaxe erhalten. | A-II |
Medikamente der Wahl für die sekundäre PcP-Prophylaxe sind intermittierende TMP/SMX-Gabe oder monatliche Inhalation von Pentamidin-Aerosol. | B-II |
6.1.4Pseudomonas aeruginosa
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Patienten mit Nachweis einer Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie sollten ein Pseudomonas-wirksames β-Laktam in Kombination mit einem Aminoglykosid eingesetzt werden, wenn das lokale in-vitro-Resistenzmuster auf suboptimale Wirksamkeit von Pseudomonas-wirksamen β-Laktamen hinweist. | B-II |
Geeignete Pseudomonas-wirksame β-Laktame zur Therapie einer Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie sind Piperacillin (± Tazobactam), Ceftazidim, Imipenem/Cilastatin, Meropenem oder Cefepim. | A-I |
Bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Aminoglykoside sollte das Pseudomonas-wirksame β-Laktam mit Ciprofloxacin kombiniert werden. | B-II |
6.1.5Stenotrophomonas maltophilia
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Medikament der ersten Wahl bei nachgewiesener Stenotrophomonas-maltophilia-Pneumonie ist Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX). | A-II |
Die Dosierung von TMP/SMX zur Therapie der Stenotrophomonas-maltophilia-Pneumonie entspricht der bei Pneumocystis-jivovecii-Pneumonie, siehe Tabelle 7. | B-III |
6.1.6Cytomegalievirus (CMV)
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Medikamente der ersten Wahl bei CMV-Pneumonie sind intravenöses Ganciclovir oder Foscarnet. | A-II |
Die Wahl zwischen Ganciclovir oder Foscarnet basiert auf dem Nebenwirkungsprofil und ggf. auf dem lokalen Resistenzmuster. | A-II |
6.1.7Intensivmedizinische Betreuung
Empfehlungen | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Intensivmedizinische Betreuung soll Patienten mit respiratorischer Insuffizienz uneingeschränkt zur Verfügung stehen, außer wenn dies angesichts der Gesamtprognose unangemessen ist. | A-II |
Ein professionelles, multidisziplinäres Expertenteam soll an der intensivmedizinischen Betreuung onkologischer Patienten mit respiratorischer Insuffizienz aufgrund von Lungeninfiltraten beteiligt sein. | A-II |
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Maschmeyer G et al.: Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Oncol May 15, 2014. DOI:10.1093/annonc/mdu192
Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2014
10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14Links
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
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Reference:
Quellenangabe:
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