Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MZoL)

Stand: Oktober 2012

Autoren: ##AUTOREN_KURZ##

1 Definition und Basisinformationen

1.1 Definition

Die Marginalzonen-Lymphome (MZoL) gehören zu den indolenten Non-Hodgkin Lymphomen. Nach der WHO Klassifikation von 2008 werden folgende Subgruppen unterschieden [1]:

• nodales Marginalzonen-Lymphom

• splenisches Marginalzonen-Lymphom

• extranodales Marginalzonen-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT Lymphom)

Letzteres wurde in früheren Klassifikationen als „Lymphom vom MALT - Typ“ (Mucosa-Associated-Lymphoid-Tissue Lymphoma) entsprechend der Erstbeschreibung durch Isaacson und Mitarbeiter bezeichnet [2]. Manifestationen im Bronchialsystem wurden auch als BALT Lymphome, in der Haut als SALT Lymphome bezeichnet. Diese Abkürzungen sollten nicht mehr verwendet werden.

Thema dieser Empfehlungen sind die indolenten, extranodalen Marginalzonen-Lymphome. Die nodalen und die splenischen Marginalzonen-Lymphome werden in getrennten Onkopedia Leitlinien dargestellt.

Insbesondere in den fortgeschrittenen Stadien III und IV ist die Abgrenzung eines primär extranodalen MZoL gegenüber einer Beteiligung eines generalisierten nodalen Lymphoms gelegentlich schwierig. Pragmatisch geeignet ist folgende Definition, ursprünglich vorgeschlagen für extranodale Marginalzonen-Lymphome im Gastrointestinaltrakt [3]: Die Läsion oder deren Symptome müssen zur Diagnose geführt haben. Extranodale MZoL sind ca. 6-7mal häufiger als nodale MZoL. Bei gleichzeitigem Befall mehrerer Organe kann die Differenzierung schwierig und ist in vielen Fällen auch nicht möglich sein.

1.2 Häufigkeit

Extranodale Marginalzonen-Lymphome machen 7-10% der neu diagnostizierter Non-Hodgkin Lymphome aus. Sie können in fast jedem Organ auftreten. Eine Übersicht über die relativen Verteilungen der Primärlokalisationen ist in Tabelle 1 aufgeführt. Unterschiede der Verteilung sind auch abhängig von Schwerpunkten der Register.

¹WHO - World HealthOrganisation [1];²MDACC - M.D. Anderson Cancer Center Houston [4];³LKR Kiel - Lymphknotenregister Kiel;⁴nur Speicheldrüsen;⁵nur Orbita

Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren mit einer sehr großen Spannbreite. Geschlechts- und Altersverteilung variieren in Abhängigkeit von der Lokalisation.

1.3 Risikofaktoren

Das Risiko, an einem extranodalen Marginalzonen-Lymphom zu erkranken, wird vor allem durch Autoimmunerkrankungen und durch chronische Infektionen erhöht. Im Krankengut des AKH Wien beträgt die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen bis zu 40% [M. Raderer, persönliche Mitteilung]. Risikofaktoren sind[1, 5]

• Autoimmunerkrankungen

• • Hashimoto - Thyreoiditis

  • Lymphoepitheliale Sialadenitis (Sjögren-Syndrom)

• chronische Infektionen

• • Helicobacter pylorifür Marginalzonen-Lymphome des Magens

Als weitere infektiöse Erreger werden diskutiert

1.4 Pathologie

Die malignen Zellen sind überwiegend klein und nur wenig größer als Lymphozyten. Blasten finden sich nur wenige. Eine plasmazytische Differenzierung kann beobachtet werden. Die Lymphomzellen weisen den Immunphänotyp reifer B Lymphozyten auf. Exprimiert wird CD20 und selten CD5. CD23, CD10 und Cyclin D1 sind negativ. Der Immunphänotyp ist nicht spezifisch, so dass der Marginalzonenphänotyp eine Ausschlussdiagnose gegenüber anderen kleinzelligen Lymphomen darstellt. Aufgrund der entzündungsgetriggerten Pathogenese einiger Marginalzonenlymphome (siehe 1.3) ist eine histologische Abgrenzung gegenüber chronischen Entzündungen zum Teil schwierig und bedarf neben der histologischen auch immer einer immunhistochemischen und oft auch einer molekularpathologischen (Klonalitäts-) Analyse.

Die blastäre (‚blastic‘) Variante ist mit einem aggressiveren klinischen Verlauf assoziiert, wird von den kleinzelligen Marginalzonenlymphomen abgegrenzt und nach der WHO-Klassifikation in die Gruppe der diffusen großzelligen Lymphome eingeordnet. Übergänge zwischen einem Marginalzonenlymphom und einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom sind möglich (sog. Transformation). Wenn histologisch Rasen aus Blasten vorliegen, ist ein diffuses großzelliges B-Zell Lymphom zu diagnostizieren.

Die ICD Schlüssel sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Eine klare Abgrenzung zwischen indolentem und aggressivem Lymphom ist nicht definiert. Die biologische und klinische Relevanz von intermediären Formen mit erhöhtem Anteil proliferationsaktiver Zellen ist nicht geklärt. Bei einem unklaren histologischen Befund wird die Vorstellung des Patienten in einem Zentrum empfohlen.

1.5 Genetik

Die häufigsten spezifischen, genetischen Aberrationen sind

• t(11;18)(q21;q21) mit Bildung eines FusionsproteinsAPI-2/MALT1

• t(1;14)(p22;q32) mit Beteiligung vonIgHundBCL10

• t(14;18)(q32;q21) mit Beteiligung vonIgHundMALT1

• t(3;14)(p14.1;q32) mit Beteiligung vonFOXP1undIgH.

Die Translokation t(11;18)(q21;q21) tritt bei 30-50% der extranodalen Marginalzonen-Lymphome des Magens auf, gehäuft bei fortgeschrittenen Stadien. Zahlreiche weitere Aberrationen wurden beschrieben, am häufigsten Trisomie 3 und / oder 8 [6]. Eine klare Zuordnung genetischer Veränderungen zu einem klinisch distinkten Krankheitsbild innerhalb der extranodalen MZoL gibt es bisher nicht.

2 Klinisches Bild

Das klinische Bild wird von lokalen Symptomen der Primärmanifestation des Lymphoms geprägt. Allgemeinsymptome einschl. B-Symptomatik sind selten: der Allgemeinzustand ist gut. Bis zu 40 % der Patienten haben Hinweise auf Autoimmunerkrankungen. Ein monoklonales Immunglobulin ist als M-Gradient bei 10-20% der Patienten nachweisbar.

3 Diagnose

3.1 Diagnostik

Die Diagnose wird an einer Biopsie gestellt. Sollte dies nicht möglich sein, ist die CT - oder Sonographie - gesteuerte Probeexzision mit einer 12G oder 14G Kanüle möglich. Voraussetzung ist der ausreichende Durchmesser der Stanznadel für eine histologische Untersuchung.Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist nicht ausreichend. Der histologische Bericht soll die Diagnose entsprechend der WHO-Klassifikation benennen. Bei der Seltenheit des Krankheitsbildes und der pathogenetisch engen Beziehung zu entzündlichen Veränderungen kann die Abgrenzung zwischen Entzündungen und Marginalzonen-Lymphomen schwierig sein und eine Referenzbegutachtung durch einen Hämatopathologen sowie eine molekularpathologische Analyse erforderlich machen. Molekularpathologische Untersuchungen sind insbesondere immer dann zu fordern, wenn histologisch noch Zeichen einer begleitenden Entzündungsreaktion zu erkennen sind, z. B. eineH.p.positive Gastritis im Magen. Richtlinien für diagnostische Algorithmen sind z.B. für den Magen definiert.

Da die Therapie der extranodalen Marginalzonen-Lymphome vom Ausbreitungsstadium abhängt, ist eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn essentiell (Staging). Bei>25% der Patienten ist die Erkrankung multifokal oder multilokulär.

Die Empfehlungen werden in allgemeine und in lokalisationsbezogene Untersuchungen unterschieden. Die Empfehlungen zur allgemeinen Diagnostik von MZoL-Patienten sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Spezielle Empfehlungen finden sich in den jeweiligen Organ-bezogenen Kapiteln (Kapitel 5.1 - 5.8).

Die Durchführung einer Positonen-Emissions-Tomographie (PET) im Rahmen des initialen Staging wird nur im Rahmen von Studien empfohlen.

3.2 Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [7], siehe Tabelle 4.

¹Regionäre Lymphknoten werden in den einzelnen Kapiteln zu den verschiedenen Organen definiert.; *siehe [7]

Die Definition von Lymphknotenregionen ist in Abbildung 1 dargestellt.

1: Definition von Lymphknotenregionen

Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Appendix. Zervikale, axilläre oder inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- oder Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.

Der Zusatz ‚E‘ wird bei extralymphatischer Manifestation verwendet, von Musshoff erst ab dem Stadium II und nur bei zusätzlichem Befall per continuitatem in ein weiteres extralymphatisches Organ [7].

Die Stadien erhalten den Zusatz „A” bei Fehlen, „B” bei Vorliegen von

• nicht erklärbarem Fieber > 38°C und/oder
• nicht erklärbarem Nachtschweiß und/oder
• nicht erklärbarem Gewichtsverlust (>10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)

4 Therapiekonzept

Die Konzepte zur Therapie von Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom sind aus den Erfahrungen in der Therapie anderer indolenter B Zell-Lymphome abgeleitet. Die Mehrzahl der Empfehlungen basiert auf retrospektiven Analysen und klinischer Erfahrung [8].

Die aktuellen Empfehlungen stratifizieren nach Lokalisation, Stadium, Ätiologie, Symptomatik und Allgemeinzustand. Weitere prognostisch relevante Risikofaktoren wurden identifiziert, aber bisher nicht in prospektiven Studien validiert.

4.1 Strahlentherapie

Strahlentherapie ist in den Stadien I und II kurativ und für die meisten Lokalisationen die Therapie der Wahl [9]. Die Größe des Bestrahlungsfeldes ist abhängig von der jeweiligen Lokalisation und dem Stadium. Empfohlen werden Dosierungen zwischen 30 und 40 Gy, im Stadium I als Involved-Field-Bestrahlung.

Limitierend sinddie Strahlensensitivität des betroffenen Organs sowie benachbarter Strukturen.

4.2 Operation

Die Rolle der Operation hat sich in den letzten 20 Jahren gewandelt. In manchen Fällen kann sie zugleich auch diagnostisch (z. B. Lunge, Dünndarm) sein.

Im Stadium I hat die Operation kuratives Potential. Kriterien für eine Operation in kurativer Intention sind die Wahrscheinlichkeit eines ausreichenden Sicherheitsabstands, die Möglichkeit einer gewebsschonenden und funktionserhaltenden Resektion, der mögliche Verzicht auf eine Strahlentherapie und die Patientenpräferenz.Gelingt keine R0 Resektionm, ist eine Nachbehandlung erforderlich.

4.3 Medikamentöse Tumortherapie

Die medikamentöse Tumortherapie ist in allen Lokalisationen in den Stadien III und IV indiziert. In frühen Stadien ist sie indiziert bei Lymphommanifestation in Regionen, in denen Bestrahlung oder Operation zu relevanten Spätschäden führen kann. Auch in den frühen Stadien führt der Einsatz der medikamentösen Therapie zu langfristig progressionsfreiem Überleben [10].

Bei fehlender Symptomatik wird im fortgeschrittenen Stadium eine abwartende Haltung (watch & wait) empfohlen. Die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome oder bei deutlichem Progress eingeleitet. Kriterien sind

• B-Symptomatik

• hämatopoetische Insuffizienz (Neutrophile < 1.000/µl), Hb <10 g/dl, Thrombozytopenie <100.000 / µl

• Hyperviskositätssyndrom durch Paraproteine

• Beeinträchtigung von Organfunktionen

• Progress (Schnittbilddiagnostik oder Sonographie: >50% Zunahme der Summe der Produkte der beiden größten senkrecht aufeinander stehenden Durchmesser der messbaren Lymphommanifestationen innerhalb von 6 Monaten)

• ‚bulky disease‘ >7,5cm

Bei diesen Patienten werden eine Chemotherapie, eine Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern oder eine kombinierte Immunchemotherapie empfohlen, siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie.

Mangels prospektiv randomisierter Studien gibt es keinen Standard in der medikamentösen Therapie. Wirksame Substanzen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Durch die Monotherapie z. B. mit Alkylanzien, Purin-Analoga oder Rituximab [11] werden Remissionen bei bis zu 75% der Patienten erzielt. Bei Kombinationen wie R-CHOP, R-FCM oder R-Benda werden höhere Remissionsraten berichtet, die Patientenkollektive sind allerdings sehr heterogen [12]. Der Wert einer Erhaltungstherapie ist bei Patienten mit extranodalem MZoL nicht untersucht. Bei Patienten mit follikulären Lymphomen verlängert die Erhaltungstherapie mit Rituximab das progressionsfreie Überleben, siehe Leitlinie Follikuläres Lymphom .

Bei Patienten mit gastralen und mit extra-gastralen Marginalzonen-Lymphomen konnte kürzlich gezeigt werden, dass auch Therapie mit neueren Substanzen wie Bortezomib [13] oder Lenalidomid [14] eine Wirksamkeit hat. Ergebnisse prospektiver Studien zum Vergleich von Mono- und Kombinationstherapie sowie mit neuen Substanzen stehen aus.

Information zum Zulassungsstatus der Medikamente sind im Anhang Extranodale Marginalzonen-Lymphome Zulassungsstatus zusammengefasst.

4.4 Verlaufskontrolle und Nachsorge

Die erste Kontrolle des Therapieerfolges (Restaging) sollte 4-8 Wochen nach Abschluss der Behandlung erfolgen. Dabei werden alle prätherapeutischen Lymphommanifestationen klinisch, bildgebend und gegebenenfalls bioptisch untersucht werden. Nach Dokumentation des Therapieergebnisses erfolgen Therapiekontrolle und Nachsorge mit dem Ziel der frühzeitigen Diagnose von Rezidiv oder Progress sowie Erfassung von Nebenwirkungen der Therapie.Ziele der Untersuchungen sind Therapiekontrolle, frühzeitige Diagnose von Rezidiv oder Progress sowie Erfassung von Nebenwirkungen der Therapie. Die Empfehlungen zu den Verlaufskontrollen sind Expertenmeinung, siehe Tabelle 6. Sie sind nicht in prospektiven Studien validiert.

Basislabor: Blutbild, Differentialblutbild, LDH, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Die Wahl der zusätzlichen Laborparameter erfolgt in Abhängigkeit von prätherapeutisch auffälligen Werten und in Abhängigkeit von der Therapiemodalität.

Nach primärem Befall eines paarigen Organs ist das erhöhte Risiko eines späteren Befalls auf der kontralateralen Seite zu beachten.

4.5 Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 70 und 95% [15, 16].

5 Subtypentypische Aspekte

Symptome, Diagnostik und Therapie extranodaler Marginalzonen-Lymphome differieren in Abhängigkeit von der Primärlokalisation. Im Folgenden werden Empfehlungen zum Vorgehen bei den relativ häufigeren Entitäten gegeben. Bei den seltenen Entitäten wird ein interdisziplinäres Vorgehen empfohlen in Absprache zwischen Strahlentherapie, Chirurgie, Onkologie und ggfs. weiteren Fachdisziplinen. Maßgabe ist eine individualisierte Therapie in Analogie zum Vorgehen bei anderen Marginalzonenlymphomen unter besonderer Berücksichtigung der Komorbidität und mittel- und langfristiger Funktionseinschränkungen.

5.1 Magen

5.1.1 Grundlagen

Der Magen ist die häufigste Primärlokalisation extranodaler Marginalzonen-Lymphome, siehe Tabelle 1. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 55 und 65 Jahren, Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

Bei über 90 % der Patienten ist eineHelicobacter pylori- Infektion nachweisbar [17, 18, 19, 20]. Seit der Mitte der 90er Jahre ist die Inzidenz gesunken, aber mit regionalen Unterschieden [21, 22]. Bei 30-40% der Patienten wird zytogenetisch eine t(11;18)(q21;q21) mit Bildung desAPI2-MALT1Fusionsgens nachgewiesen. Der Nachweis der Translokation ist prognostisch relevant [23, 24]. Er ist häufiger bei Patienten im Stadium II als im Stadium I und mit einem schlechteren Ansprechen sowohl auf eine Eradikationstherapie als auch auf eine Monochemotherapie assoziiert. Die Translokation hat keine prognostische Relevanz für die Überlebenszeit nach primärer Bestrahlung.

5.1.2 Klinisches Bild

Die Symptome sind unspezifisch. Patienten klagen über Oberbauchbeschwerden, postprandiales Druckgefühl, Übelkeit, Sodbrennen. Gelegentlich führen eine Blutung oder eine Anämie zur Erstdiagnose. Die häufigste Differenzialdiagnose ist eineHelicobacter pyloripositive Gastritis. B Symptome sind selten.

5.1.3 Diagnostik

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Magens sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

5.1.4 Therapie

Über 75% der extranodalen Marginalzonen-Lymphome des Magens werden in den Stadien I und II₁diagnostiziert. Die Therapie erfolgt Stadien- und Ätiologie - basiert. Ein Algorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;
¹Bestrahlung Feld 1 - Volumen: Magen mit duodenalem C, perigastrische und benachbarte paraaortale Lymphknoten - Dosis: 40 Gy
²Bestrahlung Feld 2 . Volumen: oberes und mittleres Abdomen (Unterkante 5. Lendenwirbelkörper) - Dosis: 30 Gy im reduzierten Extended Field und 10 Gy Boost im Bereich des Lymphoms
³Bestrahlung Feld 3 Volumen: ganzes Abdomen - Dosis: 30 Gy im Abdomen und 10 Gy Boost im Tumorbereich
⁴H. p.-Helicobacterpylori;
⁵w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait)

5.1.4.1 Stadium I, Helicobacter pylori positiv

Im Stadium I desHelicobacter pyloripositiven Marginalzonen-Lymphoms ist die Eradikation des Erregers indiziert [26] In den ersten Studien bei Lymphom-Patienten führte die Behandlung bei mehr als 95 % der Patienten zum negativen Keimnachweis, bei 60 - 70% dieser Patienten zur kompletten Remission. Als Primärtherapie wird die Kombination aus einem Protonen-Inhibitor und zwei Antibiotika, z. B. Amoxicillin, Clarithromycin oder Metronidazol empfohlen [26]. Angesichts einer steigenden Zahl von Clarithromycin-resistentenH. p.Patienten wird aktuell auch der initiale Einsatz einer Vierfach-Therapie mit einem Protonen-Inhibitor, Wismut, Metronidazol und Tetrazyklin diskutiert [27]. Vergleichende Daten zum Einfluss einer solchen Behandlung auf den Verlauf der Lymphom-Erkrankung liegen nicht vor.

Der Erfolg derH. p.Eradikation ist ca. 4-6 Wochen nach Beginn der Behandlung zu prüfen. Gegebenenfalls ist der Einsatz eines antibiotischen Alternativschemas zu prüfen. Ein Ansprechen des MZoL nach erfolgreicherH. p.Eradikation ist nicht vor dem Ablauf von drei Monaten zu erwarten. Die Zeit bis zum Erreichen einer kompletten Remission kann mehr als 12 Monate betragen.

Ein Versagen dieser Behandlung liegt bei Progress oder der Persistenz einer makroskopisch pathologisch veränderten Magenschleimhaut vor. Ist der makroskopische Aspekt unauffällig, der histologische Befund aber positiv, kann mit dreimonatigen Kontrolluntersuchungen ein möglicher verspäteter Eintritt einer Remission abgewartet werden [28]. Die Persistenz einzelner monoklonaler B Zellen oder einer endosonographisch verdickten Magenwand ohne histologischen Lymphomnachweis ist keine Indikationen für eine Intensivierung der Therapie. 5-15 % der Patienten erleiden ein Rezidiv innerhalb von 2 Jahren [29, 30, 31].

5.1.4.2 Stadium I Helicobacter pylori negativ; Stadium II

Strahlentherapie und frühe Operation führen im Stadium I und II zu einer kompletten Remission. Wegen der besseren posttherapeutischen Lebensqualität wird die Strahlentherapie als Therapie der Wahl empfohlen [32, 33, 34, 35]. Sie ist im Stadium I primär indiziert bei Patienten mitHelicobacter pyloriNegativität oder nach Versagen derH. p.Eradikation. Die Remissionsraten liegen bei über 95%, die Rezidivraten bei <10% [36]. Die optimale Dosis der Bestrahlung ist nicht in randomisierten Studien überprüft. Auf der Basis von größeren Fallserien, insbesondere aus Deutschland, wird eine Dosis von 30 Gy im Extended Field plus 10 Gy im Involved Field empfohlen, mit Einzelfraktionen von 1,8-2,0 Gy [37]. In kleineren Fallserien sind auch gute Ergebnisse nach lokalisierter Bestrahlung mit rund 30 Gy beschrieben.

Die Größe des Strahlenfelds ist Stadien-adaptiert (Stadium I < II₁< II₂). Das Involved Field Strahlenfeld schließt die Magenregion, das proximale Duodenum, die perigastrischen Lymphknoten und die unmittelbar benachbarten paraaortalen sowie ggf. weitere befallene Lymphknoten ein. Für die Entscheidung zur Bestrahlung und das Volumen des Strahlenfeldes ist es irrelevant, ob ein lokalisierter oder ein diffuser Befall des Magens vorliegt. Größere Bestrahlungsfelder mit Einschluss der gesamten paraaortalen Lymphknotenregion und anderer benachbarter Lymphknotenregionen im Involved Field verbessern die Prognose nicht, sind aber mit höheren Nebenwirkungsraten assoziiert. Die Ausdehnung des Extended Field ist Stadien-abhängig.

5.1.4.3 Stadien III und IV

In den Stadien III und IV ist die Therapie palliativ [34,35] und wird wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen durchgeführt, sieheKapitel4. 3.undAnhang Extranodale Marginalzonen-Lymphome Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle.

5.1.5 Verlaufskontrolle und Nachsorge

Das Grundkonzept ist in4. 4. Verlaufskontrolle und Nachsorgedargestellt. Eine Besonderheit der Lokalisation im Magen sind die Kontrollen nachHelicobacter pyloriEradikation, siehe Tabelle 8. Bei histologischem Nachweis eines Rezidivs des MZoL sollte zunächst eine Kontrollbiopsie nach 4 - 6 Wochen erfolgen.

Aktuelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Magens ein signifikant erhöhtes Risiko für Adenokarzinome des Magens haben [21]. Spezifische Empfehlungen für Nachsorge = Vorsorge gibt es für diese Situation bisher nicht.

¹Endosonographie: nur bei primär pathologischem Befund und bis zur Normalisierung der Magenwand. Der Zeitraum bis zur Normalisierung des endosonographischen Befundes kann mehr als 12 Monate betragen; therapeutische Relevanz hat nur ein erneuter histologischer Lymphom-Nachweis.
²Basislabor: Blutbild, Differentialblutbild, LDH, Leber- und Nierenfunktionsparameter,

5.2 Intestinaltrakt

5.2.1 Grundlagen

Primäre Lymphome des Intestinaltraktes sind selten. Im Dickdarm machen sie weniger als 1% der Malignome aus [38]. Die ersten Standardkriterien zur Definition eines primären intestinalen Lymphoms wurden 1961 aufgestellt [39].

Dünndarm und Ileozökalregion sind etwa gleich oft betroffen, Rektum und Kolon seltener [40, 41], Manifestationen im Duodenum sind eine Rarität [42]. Die häufigsten histologischen Diagnosen sind extranodales Marginalzonen-Lymphom und diffuses großzelliges Lymphom. Die relative Verteilung variiert in Abhängigkeit von den geographischen Regionen [43].

Bei der Alpha-Schwer-Kettenkrankheit des Dünndarms (immunoproliferative small intestinal disease (IPSID)) wurde eine Assoziation zum Nachweis vonCampylobacter jejunibeschrieben [6, 44]. Sowohl Isaacson als auch später die Autoren der WHO-Klassifikation sehen die Erkrankung als Sonderform des extranodalen MZoL an. Es tritt überwiegend im östlichen Mittelmeer-Raum auf. In den letzten Jahren wird ein Rückgang der Inzidenz beschrieben, vermutlich aufgrund verbesserter hygienischer Bedingungen.

Das mittlere Erkrankungsalter für Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom liegt zwischen 50 und 65 Jahren [45]. Männer sind häufiger als Frauen betroffen [45, 46].

5.2.2 Klinisches Bild

Das häufigste klinische Symptom bei Primärmanifestation im Dünn- oder Dickdarm sind abdominelle Schmerzen, gefolgt von veränderten Stuhlgewohnheiten, Gewichtsverlust, palpabler Raumforderung, gastrointestinaler Blutung, Ileus und Perforation [39, 47]. Weitere B Symptome, außer dem Gewichtsverlust, treten bei bis zu 25% der Patienten auf [40].

5.2.3 Diagnostik

Bei unklaren abdominellen Beschwerden stehen an erster Stelle die sonographische und die endoskopische Diagnostik. Das koloskopische Bild ist nicht spezifisch. Es reicht von polypoiden Läsionen mit oder ohne Ulzeration bis zu großen soliden Raumforderungen [48]. Bei multiplen Polypen ähnelt das Bild der Familiären Adenomatösen Polyposis. Bei primärer Manifestation im Dünndarm wird die Diagnose nicht selten erst im Rahmen einer Laparotomie gestellt. Bis zu 10% der Patienten haben multiple Manifestationen innerhalb des Gastrointestinaltraktes [40]. Die Rate von Manifestationen außerhalb des Gastrointestinaltraktes liegt in Deutschland unter 10% (P. Koch, persönliche Mitteilung) [49].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Intestinaltraktes sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Die Doppel-Ballon Enteroskopie ist eine Methode zur bioptischen Diagnose von Lymphomen des Dünndarms. Sie ist aufwändig. Die Indikation sollte streng gestellt werden, z. B. bei dem seltenen, lokalisierten Befall des Duodenums oder des terminalen Ileums, wenn ein positiver Befund zur Änderung der Therapiestrategie führen würde.

Die Kapsel-Endokopie ist nur bei makroskopischen Veränderungen aussagekräftig. Ein negativer Befund schließt einen mikroskopischen Befall des Dünndarms nicht aus.

Das Sellink-MRT als bildgebende Diagnostik kann Auffälligkeiten beschreiben, lässt letztlich aber ohne histologische Bestätigung eine Unterscheidung z. B. zu entzündlichen Veränderungen nicht zu.

Bei primärer Manifestation im Dünndarm wird die Diagnose nicht selten erst im Rahmen einer Laparotomie gestellt.

Differenzialdiagnose sind die aggressiven Lymphome, intestinaler Befall bei primär nodalen Lymphomen und das Enteropathie-assoziierte T Zell-Lymphom, letzteres besonders bei Patienten mit Diät-refraktärer Zöliakie [50].

5.2.4 Therapie

75 - 90% der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 3 dargestellt.

3: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom des Intestinaltraktes

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.2.4.1 Stadien I und II

In den Stadien I und II gibt es keine Standardtherapie. Effektive Therapieformen sind die Operation, die Bestrahlung und die medikamentöse Tumortherapie. Prospektiv vergleichende Studien gibt es nicht. Die Therapieentscheidung wird wesentlich von der Lokalisation und der Ausdehnung der Erkrankung bestimmt. Bei lokalisierten extranodalen Marginalzonen-Lymphomen in der Ileozökalregion, im Rektum und im Dünndarm ist die Operation kurativ. Die Strahlentherapie ist ebenfalls kurativ, z. B. bei lokalisierter Manifestation im Rektum/Sigmoid, im Ileozökalbereich oder im Duodenum [51]. Limitierend sind die Größe des Bestrahlungsfeldes und die Strahlensensitivität benachbarter Organe.

Bei Kontraindikationen gegen eine lokale Therapie in kurativer Intention ist auch die medikamentöse Tumortherapie effektiv. In Abwägung des Nutzen-Risikoverhältnisses wird für die Mehrzahl der Patienten zunächst eine Monotherapie empfohlen.

Empfohlen wird ein interdisziplinäres Vorgehen in Absprache zwischen Strahlentherapie, Abdominalchirurgie und Medizinischer Onkologie. Maßgabe ist eine individualisierte Therapie unter besonderer Berücksichtigung der Komorbidität sowie mittel- und langfristiger Funktionseinschränkungen.

5.2.4.2 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.2.5 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6.

5.2.6 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Intestinaltraktes ist gut. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegt über 75% [46]. Multilokulärer Befall ist ein ungünstiger prognostischer Faktor [40].

5.3 Lunge

5.3.1 Grundlagen

Primäre Lymphome der Lunge sind selten. Sie machen weniger als 1% aller Malignome der Lunge aus. Das extranodale Marginalzonen-Lymphom ist mit etwa 75-90% die häufigste Entität [52, 53]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 55-70 Jahren [52]. Frauen sind etwas häufiger als Männer betroffen [5,52]. Eine kleine Gruppe der Patienten hat anamnestisch eine Autoimmunkrankheit, am häufigsten ein Sjögren Syndrom.

5.3.2 Klinisches Bild

Lokale Symptome sind (in absteigender Häufigkeit): Husten, Dyspnoe, Hämoptysen, Thoraxschmerzen. B Symptome treten bei bis zu einem Drittel der Patienten mit pulmonalem extranodalen Marginalzonen-Lymphom auf. Bis zu 50% der Patienten sind asymptomatisch, bei ihnen wird die Diagnose zufällig im Rahmen einer Röntgenaufnahme des Thorax gestellt [53, 54, 55, 56]. Der Progress der Erkrankung ist langsam.

5.3.3 Diagnostik

An erster Stelle bei pulmonalen Symptomen steht die bildgebende radiologische Diagnostik. Die Lymphomdarstellung im Röntgenbild des Thorax ist vielfältig. Die Größe der Lymphom-Manifestationen kann von <2 cm bis zu >20 cm reichen. Sie werden manchmal als lokalisierte Raumforderung, öfter als diffuse oder flächige Infiltrate beschrieben. Multiple und bilaterale Veränderungen sind häufig [53, 54, 55, 56] Im CT können auch Infiltrate mit einem ‚Halo‘ auftreten. Pleuraergüsse werden bei 5-15% der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachgewiesen. Die molekularbiologische Analyse von bei einer bronchoalveolären Lavage (BAL) gewonnener Flüssigkeit auf Monoklonalität ist bisher nicht prospektiv validiert. Darüber hinaus ist in der BAL Flüssigkeit keine histologische Typisierung des Lymphoms möglich.

Bei kleinen Pleura-nahen Herden ist eine operative Resektion diagnostisch und gleichzeitig therapeutisch.

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Lunge sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

5.3.4 Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [7].

5.3.5 Therapie

60- 90% der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.

4: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Lunge

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.3.5.1 Stadien I und II

Empfohlen wird ein interdisziplinäres Vorgehen in Absprache zwischen Strahlentherapie, Thoraxchirurgie und Medizinischer Onkologie [53, 57]. Maßgabe ist eine individualisierte Therapie unter besonderer Berücksichtigung der Komorbidität sowie mittel- und langfristiger Funktionseinschränkungen.

In den Stadien I und II gibt es keine Standardtherapie. Effektive Therapieformen sind die Operation, die Bestrahlung und die medikamentöse Tumortherapie. Die Operation ist besonders bei kleinen, peripher gelegenen Herden indiziert. Bei der Strahlentherapie sind die Empfindlichkeit des normalen Gewebes und das Volumen des Bestrahlungsfeldes limitierend.

In den publizierten, retrospektiven Studien wurden Patienten mit extranodalem MZoL der Lunge auch in den Stadien I und II häufig mit Kombinationen von lokaler und systemischer Therapie behandelt [58]. Deshalb ist eine Beurteilung der langfristigen Wertigkeit einzelner Therapieformen schwierig. In vergleichenden Studien fand sich kein Unterschied in den Überlebensraten nach primär lokaler Therapie oder primär systemischer Tumortherapie [59].

5.3.5.2 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.3.6 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Als Basis lokaler bildgebender Diagnostik wird die Röntgenaufnahme des Thorax empfohlen, die ggfs. und insbesondere nach partieller Remission durch die Computertomographie ergänzt wird.

5.3.7 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Lunge ist gut. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen über 70%. In einer Analyse der SEER Datenbasis fand sich nach 10 Jahren kein signifikanter Unterschied in den Überlebensraten zwischen den Stadien I-II und III-IV [52].

5.4 Haut

5.4.1 Grundlagen

25-35% der primären kutanen Lymphome gehören zu den B Zell-Lymphomen. Die Inzidenz liegt bei etwa 3/10⁶Einwohner. Die Mehrzahl der primären kutanen B Zell Lymphome, etwa 75 %, sind indolent [60, 61]. Histologisch dominieren das extranodale Marginalzonen-Lymphom und das Follikuläre Lymphom. Die Verteilung zwischen diesen beiden Entitäten variiert regional.

Bei den kutanen Marginalzonen-Lymphomen liegt das mittlere Erkrankungsalter zwischen 40 und 60 Jahren. Männer sind etwa doppelt so häufig wie Frauen betroffen [60].

In endemischen Regionen in Europa wurde eine Assoziation zwischen dem Auftreten kutaner extranodaler Marginalzonen-Lymphome undBorrelia burgdorferiInfektionen beschrieben [62].

5.4.2 Klinisches Bild

Am häufigsten betroffen sind Extremitäten und Stamm. Die Infiltrate imponieren als bräunliche oder livide, flächige (Plaque) oder noduläre Veränderungen. Sie treten häufiger isoliert als multipel auf [62, 63]. Initiale Manifestationen bilden sich manchmal für einige Monate spontan zurück. Klinisches Symptom kann Pruritus sein: Allgemeinsymptome sind selten.

5.4.3 Diagnostik

Die Diagnose wird histologisch und immunhistochemisch an einer Hautbiopsie gestellt. Bei klinischem Verdacht auf ein kutanes Lymphom wird eine Exzisionsbiopsie empfohlen. Die weitere Diagnostik baut auf dem histologischen Befund auf. Bei 11% der Patienten wird eine Beteiligung von Lymphknoten oder anderer Organe gefunden [67]. Die Rate positiver Knochenmarkbefunde liegt bei 1-3% [64,65]. Darin unterscheidet sich das extranodale Marginalzonen-Lymphom vom follikulären Lymphom der Haut. Bei letzterem liegt die Rate positiver Knochenmarkbefunde bei 10% und höher [65].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Haut sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

5.4.4 Stadieneinteilung

DieStadieneinteilung nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [7] erscheint beim kutanen MZoL weniger praktikabel.Eine Alternative ist die Einteilung nach der neuen TNM Klassifikation, siehe Tabelle 12.

*siehe [66]

5.4.5 Therapie

Die große Mehrzahl der Patienten mit extranodalen Marginalzonen-Lymphomen wird in den lokalisierten Stadien diagnostiziert. Die Therapie erfolgt Stadien-adaptiert [67, 68, 69]. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt.

5: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Haut

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.4.5.1 Stadium T1a

Bei solitären Manifestationen sind die Operation und die Strahlentherapie kurativ. Die Entscheidung ist von der Größe der Läsion, der Lokalisation und von der Präferenz der Patienten. Bei einem chirurgischen Konzept sollte postoperativ die Indikation einer Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pathohistologischen Befund geprüft werden. Nach kompletter Resektion der Läsion ist ein abwartendes Verhalten einer Nachbestrahlung vorzuziehen.

Die topische Therapie mit Steroiden ist wirksam in der Symptomkontrolle, systematische Untersuchungen mit Langzeitbeobachtungen fehlen. Die intraläsionale Applikation von Medikamenten der Immuntherapie wie Interferon alpha oder Rituximab ist ebenfalls effektiv [70]. Die Beobachtungen beschränken sich auf kleine Patientenkollektive. Die intraläsionale Therapie ist experimentell. Sie ist eine Option bei Patienten, bei denen eine Operation oder Bestrahlung zu signifikanten Nebenwirkungen führen würde [70].

5.4.5.2 Stadium T1b / T2a

Bei fehlendem Progress und geringer Tumormasse ist ein abwartendes Verhalten im Sinne einer watch & wait Strategie gerechtfertigt. Symptomatische Läsionen können lokal behandelt werden (treat as needed).

Die chirurgische Entfernung ist effektiv. Die Rate kompletter Remissionen liegt über 95 %, die Rezidivrate bei bis zu 50% [68]. Die Indikation hängt ab von der Größe der Läsionen, der Lokalisation und der Präferenz der Patienten. Bei einem chirurgischen Konzept sollte postoperativ die Indikation einer Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pathohistologischen Befund geprüft werden, insbesondere wenn noch Restlymphom anzunehmen ist.

Die Strahlentherapie ist auch bei multiplen Läsionen effektiv [71]. Lokalrezidive treten in bestrahlten Regionen so gut wie nie auf [72]. Limitationen sind große Bestrahlungsfelder und Lokalisationen in Nachbarschaft strahlensensitiver Organe. Empfohlen werden Dosierungen zwischen 30 und 40 Gy mit einem Sicherheitsabstand nicht-betroffener Haut von 1-5 cm, abhängig von der Körperregion.

Die medikamentöse Therapie mit Chlorambucil erzielt Remissionsraten bis zu 100%, komplette Remissionen werden bei über 50% erreicht [68]. In Fallbeschreibungen wurden auch durch die Monotherapie mit Rituximab partielle und komplette Remissionen berichtet. Systematische Untersuchungen fehlen.

Die primäre Kombinationschemotherapie erzielt komplette Remissionen bei über 80% der Patienten mit Marginalzonen-Lymphom der Haut, die Rezidivrate liegt über 50%. In Abwägung von Nutzen und Risiken ist eine primäre Kombinationstherapie bei Patienten mit ausschließlich kutaner Manifestation selten erforderlich.

5.4.5.3 Stadien > T2b, > N1, M1

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.4.5.4 Borrelia burgdorfferi positives Marginalzonen-Lymphom

In endemischen Regionen wurde eine Assoziation zwischenBorrelia burgdorfferiInfektionen und extranodalen Marginalzonen-Lymphomen der Haut beschrieben. Die Ergebnisse zur Effektivität einer Antibiotikatherapie (Doxycyclin oder Cephalosporine) sind nicht einheitlich, die Ansprechraten liegen unter 50% [73].

Die primäre, alleinige Gabe von Antibiotika als kausale Therapie wird bei Patienten mit gesichertem, kutanem extranodalem Marginalzonen-Lymphom nicht empfohlen.

5.4.6 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Die Diagnostik erfolgt visuell. Der Einsatz bildgebender Verfahren ist bei asymptomatischen Patienten nicht erforderlich.

5.4.7 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Haut entspricht der günstigen Prognose extranodaler Marginalzonen-Lymphome in anderen Lokalisationen. In einer aktuellen deutschen, monozentrischen Studie lag das krankheitsspezifische Überleben nach 10 Jahren bei 100% [60].

Ein wichtiges prognostisches Merkmal ist die Anzahl der Läsionen [63]. Kürzlich wurde der Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index (CLIPI) publiziert [74]. Der Score beruht auf drei Parametern und ist prädiktiv für das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren (Tabelle 13) und auch für das krankheitsfreie Überleben, aber nicht für das Gesamtüberleben [74].

¹PFS - Progressionsfreies Überleben; *siehe [74]

5.5 Augenanhangsgebilde

5.5.1 Grundlagen

Lymphome machen in der Augenregion 10-15 % der malignen Erkrankungen aus. Sie manifestieren sich in den sogenannten Augenanhangsgebilden (Orbita, Lider, Tränendrüsen, Bindehaut) und werden auch als Okulär-Adnex-Lymphome (OAL) bezeichnet [75]. Die Zahl der diagnostizierten Patienten hat in den letzten drei Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen [76, 77]. Am häufigsten ist die Orbita befallen, gefolgt von den Konjunktiven, den Tränendrüsen, den Augenlidern, und anderen, sehr seltenen Lokalisationen [78, 79]. Auch die extraokulären Muskeln können betroffen sein. Die relativen Verteilungen innerhalb der Augenregion variieren in Abhängigkeit von geographischer Region, Register- und Zentrumseffekten. Histologisch machen die extranodalen Marginalzonen-Lymphome 35 - 90 % der Diagnosen je nach Lokalisation aus, gefolgt von follikulären und diffusen großzelligen Lymphomen [80, 81, 82, 83, 84].

Das mittlere Erkrankungsalter für Patienten mit extranodalem MZoL der Augenanhangsgebilde liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr [82, 85, 86, 87, 88].

Einige Studien suggerieren einen Zusammenhang zwischen primären Lymphomen der Augenregionen und chronischen Infektionen, z. B. durchChlamydia psittaci[89] oder Hepatitis C [90]. Die kausale und damit die therapeutische Bedeutung ist Gegenstand aktueller Diskussionen [91, 92]. Bei bis zu 20 % der Patienten findet sich anamnestisch eine Autoimmunerkrankung [93], z. B. eine Assoziation mit dem Sjögren Syndrom.

5.5.2 Klinisches Bild

Das klinische Bild wird von der Lokalisation der Erstmanifestation geprägt.

Orbita:
Protrusio bulbi, Exophthalmus, tastbare Raumforderung, Sehstörungen, Doppelbilder, Erythem der Augenlider

Konjunktiven:
‚lachsfarbene‘ gallertige Raumforderung; Erythem (Hyperämie), Fremdkörpergefühl

Tränendrüsen:
Epiphora, indolente Schwellung, Dakryozystitis [94]

Augenlider:
indolente Raumforderung, Erythem, Fremdkörpergefühl

5.5.3 Diagnostik

An erster Stelle steht die histologische Sicherung. Für die Beurteilung der lokalen Ausbreitung ist vor allem das MRT, weniger das CT geeignet [95]. Ein synchroner Befall der kontralateralen Region wurde bei 10-20 % der Patienten beobachtet [85]. Bei 16-25 % der Patienten wurde eine Dissemination beschrieben [87, 96].Die Knochenmarkbiopsie wird als Teil des Staging empfohlen, ist aber ohne Einfluss auf die Prognose [80].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Augenanhangsgebilde sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Augenanhangsgebilde können auch im Rahmen einer systemischen Lymphomerkrankung anderer Primärlokalisation betroffen sein.

5.5.4 Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [7] oder nach der TNM Klassifikation [97]. Wichtig für die Therapieplanung ist die exakte Angabe der betroffenen anatomischen Struktur der Augenanhangsgebilde.

5.5.5 Therapie

75-90% der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom im Augenbereich werden im Stadium I diagnostiziert [82, 94, 96]. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 6 dargestellt.

6: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Augenanhangsgebilde

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);⁴Chlamydia psittaci

5.5.5.1 Stadien I und II

Als Standard der Therapie wird die Bestrahlung angesehen. Die Remissionsraten liegen über 95% [98, 99, 100, 101, 102]. Die Bestrahlung ist kurzfristig indiziert bei allen Patienten mit Gefährdung der Sehfähigkeit [103]. Empfohlen werden Dosierungen zwischen 30 und 35 Gy [80]. Akute Nebenwirkung der Bestrahlung ist eine kutane und konjunktivale Reizung, die am stärksten belastende Langzeitnebenwirkung ist eine Linsenkatarakt. Die Wahrscheinlichkeit für eine Kataraktentstehung ist abhängig von der Lymphomlokalisation und der Bestrahlungstechnik. Selten sind ischämische Retinopathie, Glaukom, Xerophthalmie-induzierte Ulcera der Kornea und Maculadegeneration [103, 104, 105].

Falls Patienten eine Strahlentherapie ablehnen, bestehen folgende Alternativoptionen:

• Exzision und watch & wait, falls die Sehfähigkeit nicht bedroht ist [103, 106]

• systemische Immuntherapie mit Rituximab [107, 108], evtl. auch als Kombinationstherapie [109, 110]

• Chemotherapie, z. B. mit Chlorambucil [111]

In einer aktuellen Nachbeobachtungsstudie zu lokalen Spätfolgen waren die ophthalmologischen Langzeit-Ergebnisse nach alleiniger Chemo- deutlich besser als nach Strahlentherapie [112].

Die primäre, alleinige Gabe von Antibiotika als kausale Therapie ist eine neue Option bei Patienten mit MZoL von Konjunktiven, Tränendrüse oder Orbitaundpositivem Nachweis vonChlamydia psittaciim Abstrich. In einer kürzlich publizierten Studie konnte durch Doxyzyklin-Monotherapie bei 14 von 29 Patienten eine Eradikation des Erregers und bei 16 von 29 eine partielle oder komplette Remission erreicht werden. Das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren lag allerdings nur bei 55% [113].

Die intraläsionale Immuntherapie mit Rituximab bei Lymphomen der Konjunktiven ist experimentell [114].

5.5.5.2 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.5.6 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Als lokale bildgebende Diagnostik wird die Sonographie empfohlen.

5.5.7 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Augenanhangsgebilde ist gut. Das mittlere progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren liegt bei 75% und höher [80, 96,100, 115, 116]. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen über 80% [87,116]. Eine besonders günstige Prognose haben Patienten mit Primärbefall der Konjunktiven. Bilateraler Befall ist bei Lymphomen der Augenanhangsgebilde prognostisch ungünstig [115,116].

5.6 Speicheldrüsen

5.6.1 Grundlagen

Primäre Lymphome machen 2-5% aller Malignome der Speicheldrüsen aus [117]. Die Parotiden sind bei bis zu 80% der Patienten die Primärlokalisation, seltener die Submandibular- und andere Speicheldrüsen [118, 119]. Das extranodale Marginalzonen-Lymphom ist die häufigste histologische Diagnose [118, 120]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50-70 Jahren. Frauen sind 2-5mal häufiger als Männer betroffen [5,118]. Risikofaktor ist das Sjögren Syndrom oder eine andere Sialadenitis mit lymphozytärer Infiltration [118, 121]. Anamnestisch haben bis zu zwei Drittel der Patienten Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung [12]. Das relative Risiko für Patienten mit Sjögren Syndrom für die Entwicklung eines malignen Lymphoms liegt bei 2-10% [122, 123, 124].

5.6.2 Klinisches Bild

Häufigstes Symptom ist eine indolente Schwellung im Bereich einer der Speicheldrüsen. Bei Primärlokalisation in der Parotis werden Lymphome häufiger auf der linken als auf der rechten Seite beobachet [118, 125]. Das extranodale Marginalzonen-Lymphom ist langsam progredient, manchmal mit einem klinisch undulierenden Verlauf [120]. B Symptome sind selten.

5.6.3 Diagnostik

Sonographisch zeigt sich typischerweise eine echoarme Raumforderung, bei Vorerkrankung auch eine diffuse Infiltration. Andere, auch kontralaterale Speicheldrüsen, sind bei bis zu 15% der Patienten ebenfalls betroffen [118].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Speicheldrüsen sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation.

5.6.4 Therapie

Bis zu 75 % der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Speicheldrüsen werden im Stadium I und II diagnostiziert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 7 dargestellt.

7: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Speicheldrüsen

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.6.4.1 Stadien I und II

Bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Parotis im Stadium I und II gibt es eine kleine randomisierte Studie zum Vergleich einer alleinigen Strahlentherapie mit einer Kombination aus Strahlen- und adjuvanter Chemotherapie [126]. Im Strahlentherapie-Arm erreichten 100% der Patienten eine komplette Remission, 90% waren nach 5 Jahren rezidivfrei. Die Kombination erbrachte keinen signifikanten Vorteil [126]. Auf der Basis dieser Daten und anderer retrospektiver Studien mit ähnlich guten Ergebnissen [127, 128] wird die Strahlentherapie in einer Dosis von 30 - 35Gy empfohlen [128]. Belastende Nebenwirkung kann ein Sicca-Syndrom sein, vor allem bei Patienten mit der Vorgeschichte eines Sjögren Syndroms oder einer Sicca-Symptomatik anderer Genese. Falls Patienten eine Strahlentherapie ablehnen, bestehen folgende Alternativoptionen:

• Exzision und watch & wait

• Immuntherapie mit Rituximab [129]; diese Therapie ist auch effektiv bei Patienten mit Sjögren Syndrom ohne Lymphom [130]

• Chemotherapie, z. B. mit Chlorambucil

5.6.4.2 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.6.5 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Als lokale bildgebende Diagnostik wird die Sonographie empfohlen.

5.6.6 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Speicheldrüsen ist gut. Die 5 Jahres-Überlebensraten liegen über 80 %.

5.7 Schilddrüse

5.7.1 Grundlagen

Primäre Lymphome machen etwa 1-5% aller Malignome der Schilddrüse aus [131]. In Dänemark wurde die Inzidenz mit 2/10⁶Einwohner berechnet [132]. Neben den diffusen großzelligen Lymphomen ist das extranodale Marginalzonen-Lymphom der zweithäufigste Subtyp. Die sogenannte follikuläre Kolonisation kann ein Follikuläres Lymphom vortäuschen. Außerdem können Mischformen von klein- und großzelligen Lymphomen gleichzeitig auftreten.

Fast ausschließlich sind Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren [5, 133, 134, 135].

Hauptrisikofaktor für das extranodale MZoL ist eine Autoimmunthyreoiditis [136, 137, 138, 139]. Bis zur Hälfte aller Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Schilddrüse hat in der Anamnese eine Hashimoto-Thyreoiditis, bei bis zu 90% der Patienten werden Autoantikörper nachgewiesen [135]. Bei Autoimmunthyreoiditis - Patienten beträgt das relative Risiko für die Entwicklung eines malignen Lymphoms etwa 0,5% [140].

5.7.2 Klinisches Bild

Die häufigste Symptomatik ist eine schmerzlose lokale Raumforderung. Selten sind Heiserkeit, Dysphagie, Dyspnoe oder B Symptome. Auf dem Boden einer vorhergehenden Autoimmunthyreoiditis kann eine Hypothyreose bestehen.

5.7.3 Diagnostik

Sonographisch imponiert ein extranodales Marginalzonen-Lymphom meistens als echoarme Raumforderung, seltener als diffuse Infiltration [141].

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [7].

5.7.4 Therapie

Bis zu 85 % der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom werden im Stadium I diagnostiziert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 8 dargestellt.

8: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Schilddrüse

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.7.4.1 Stadium I

Mangels prospektiver, randomisierter Studien gibt es im Stadium I keine Standardtherapie. Effektiv sind die Operation und die Bestrahlung. Die Lokalrezidivraten sind bei beiden Therapieformen niedrig [134]. Bei der Strahlentherapie werden Dosierungen von 30-35 Gy empfohlen [128]. Es gibt keine Studien, die eine Überlegenheit der Kombination von Operation und Bestrahlung belegen. Deshalb wird eine Monotherapie empfohlen.

5.7.4.2 Stadium II

Wegen ihrer hohen Effektivität wird die Strahlentherapie empfohlen. Allerdings lagen in einer retrospektiven Studie die Rezidivraten nach einer Involved-Field-Bestrahlung bei 52% [142]. Der zusätzliche Wert einer chirurgischen Maßnahme (Debulking), einer adjuvanten, medikamentösen Therapie oder einer Kombinationstherapie ist nicht belegt [133,142].

5.7.4.3 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.7.5 Nachsorge und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Als lokales bildgebendes Verfahren wird die Sonographie empfohlen.

5.7.6 Prognose

Die Prognose der Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Schilddrüse ist gut. Das krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren liegt im Stadium I über 95% [95], die 10 Jahres-Überlebensraten über 70%.

5.8 Mamma

5.8.1 Grundlagen

Primäre Lymphome der Mamma sind selten. Sie machen weniger als 0,5% aller Malignome der Brust aus [143]. Die häufigste histologische Diagnose ist das diffuse großzellige B-Zell Lymphom (DLBCL), gefolgt vom follikulären Lymphom (FL) und vom extranodalen Marginalzonen-Lymphom. Das anaplastische großzellige Lymphom bei Frauen mit Brustimplantaten ist eine Rarität, sieheWissensdatenbank Aggressive Lymphome.

Das extranodale Marginalzonen-Lymphom der Brust ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Das mittlere Alter liegt in den publizierten Fallserien zwischen 55 und 70 Jahren [5, 144, 145]. Männer sind sehr selten betroffen.

5.8.2 Klinisches Bild

Führendes Symptom ist ein palpabler Tumor, gelegentlich mit Schmerzen und Spannungsgefühl. Es fehlen Karzinom-assoziierte Lokalbefunde wie Einziehung der Haut oberhalb des Tumors, Einziehung der Mamille, Sekretion oder Blutung aus der Mamille. B Symptome sind selten. Die Mehrheit der Patientinnen mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Brust wird in den Stadien I und II diagnostiziert, in bis zu 10% ist die kontralaterale Brust bei Erstdiagnose ebenfalls betroffen. Der mittlere Durchmesser der Lymphome liegt zwischen 2,5 und 3 cm [143, 145].

5.8.3 Diagnostik

In der Regel werden bei einer Patientin mit neu aufgetretener, palpabler Raumforderung kurzfristig eine Mammographie und eine Ultraschall-Untersuchung veranlasst. Intramammäre Lymphome imponieren als glatt begrenzte Herdbefunde [146, 147]. Bei verdächtigem Befundwird eine zunächst perkutane histologische Abklärung als entscheidende Diagnostik durchgeführt. Auch im Rahmen von mammographischen Screening - Programmen können primäre Lymphome als Raumforderung identifiziert werden.

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Brustdrüsen sind in Tabelle 17 zusammengefasst.

5.8.4 Therapie

Bis zu 75 % der extranodalen Marginalzonen-Lymphome der Mamma werden in den Stadien I und II diagnostiziert [143, 145]. Ein Stadien-basierter Algorithmus ist in Abbildung 9 dargestellt.

9: Therapie - Algorithmus beim extranodalen Marginalzonen-Lymphom der Mamma

¹asymptomatisch - keine Lymphom-bezogenen Symptome;²symptomatisch - Symptome sieheKapitel 4.3;³w & w - abwartendes Verhalten (watch & wait);

5.8.4.1 Stadien I und II

Wegen der hohen Wirksamkeit und der geringen lokalen Rezidivrate wird im Stadium I und II eine Bestrahlung der Brust mit 30-35 Gy empfohlen [148, 149]. Eine Alternative im Stadium I bei kleinem Primärbefund ist die Operation, wenn sie gewebsschonend durchgeführt wird und damit auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann. Im Stadium I ist der zusätzliche Gewinn einer Bestrahlung der Lymphabflusswege nicht gesichert, im Stadium II ist sie indiziert.

Der Wert einer primären oder adjuvanten medikamentösen Therapie ist in den Stadien I und II nicht gesichert.

5.8.4.2 Stadien III und IV

Bei fortgeschrittenen Stadien wird eine medikamentöse Therapie wie bei anderen extranodalen Marginalzonen-Lymphomen empfohlen, siehe4.3. Medikamentöse Tumortherapie.

5.8.5 und Verlaufskontrollen

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, sieheKapitel 4.4undTabelle 6. Als lokale bildgebende Diagnostik wird die Sonographie der Mammae empfohlen.

5.8.6 Prognose

Die Prognose der Patientinnen mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Brust entspricht der günstigen Prognose extranodaler Marginalzonen-Lymphome in anderen Lokalisationen.

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7 Aktive Studien

1. Nicht-interventionelles prospektives Register zu Epidemiologie und Behandlungspraxis bei Marginalzonen-Lymphomen

2. Behandlung primärer Lymphome des Magens

8 Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

Anhang - Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MZoL) - Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

9 Zulassungsstatus

Anhang - Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MZoL) - Zulassung

10 Links

11 Anschriften der Verfasser

##AUTOREN##

12 Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten