Eisenmangel und Eisenmangelanämie
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1Definition und Basisinformation
1.1Definition
Eisenmangel ist definiert als Verminderung des Gesamtkörpereisens. Eine Eisenmangelanämie liegt vor, wenn die Hämoglobinkonzentration eisenmangelbedingt unter den alters-, bzw. geschlechtsspezifischen Normwert absinkt. Dieser beträgt nach WHO 12 g/dl für Frauen und 13 g/dl für Männer.
1.2Häufigkeit
Der Eisenmangel ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen und mit ca. 80% die häufigste Ursache einer Anämie. Es wird geschätzt, dass weltweit etwa 600 Millionen Menschen an einem Eisenmangel leiden. Die Prävalenz in Europa beträgt 5-10%, bei Frauen im gebärfähigen Alter etwa 20%. Weitere Risikogruppen sind Säuglinge und Kleinkinder. Bei Adoleszenten zwischen dem 13. und 15. Lebensjahr wird ein Eisenmangel bei 4-8% beobachtet, wobei es sich vor allem um einen Speichereisenmangel ohne Eisenmangelanämie handelt.
1.3Physiologie des Eisenstoffwechsels
Der normale Körperbestand an Eisen beträgt 3-5 g. Das meiste davon, etwa 3 g, stellt das Hämoglobineisen dar. Der Gehalt an Speichereisen beträgt bei Männern 500-1000 mg, bei prämenopausalen Frauen 300-400 mg. Das Plasmaeisen und das Eisen in den Geweben spielen mit 4 mg, bzw. 8 mg mengenmäßig keine Rolle.
Der Eisengehalt des Körpers wird ausschließlich über die Aufnahme geregelt. Eine ausgewogene mitteleuropäische Kost reicht aus, um den täglichen Bedarf zu decken und den physiologischen Eisenverlust, der bei Männern und bei Frauen nach der Menopause bis zu 1 mg beträgt, auszugleichen. Bei Frauen in der Menstruationsperiode ist dies bei einem täglichen Verlust von 1 bis 3 mg nicht immer der Fall. Eine Tagesration enthält etwa 10-20 mg Eisen; von dieser Menge werden bedarfsadaptiert 5-10% resorbiert. Bei einem Eisenmangel kann der Anteil von aus der Nahrung resorbiertem Eisen bis auf 20-30 % ansteigen. Selbst unter diesen Bedingungen bleibt jedoch der größte Teil des Nahrungseisens ungenutzt und wird mit dem Stuhl ausgeschieden.
Das meiste Eisen wird aus Fleisch zur Verfügung gestellt, verglichen dazu ist der Eisenanteil in Milchprodukten, Eiern und dem meisten Gemüse gering (Tabelle 1).
Das Eisen wird überwiegend im Duodenum, zu einem geringen Teil im oberen Jejunum resorbiert. Es wird sowohl als ionisiertes, als auch als Hämeisen aufgenommen. Ionisiertes Eisen kann in Form von Fe2+ oder Fe3+ vorliegen; der überwiegende Teil des mit der Nahrung aufgenommenen Eisens liegt in der dreiwertigen Form vor. Da dreiwertiges Eisen nur bei pH Werten unter 3 in Lösung bleibt, wird dessen Aufnahme in die Mukosazelle durch saure oder reduzierende Substanzen wie die Ascorbinsäure gefördert und durch Antazida oder Tannine gehemmt.
Die Aufnahme des anorganischen Eisens in die Mukosazelle erfolgt nicht durch eine einfache Diffusion; ihre Regelung bedarf eines komplexen Transportsystems. Die Passage aus dem Darmlumen durch die apikale Membran der duodenalen Enterozyten wird pH-abhängig mit Hilfe eines speziellen Eisentransporters, des DMT-1 (divalent metal transporter 1) bewerkstelligt (Abbildung 1). Zuvor wird das dreiwertige Nahrungseisen durch eine Reduktase (DCYTB: duodenal cytochrome b) an der luminalen Darmmembran in zweiwertiges Eisen überführt. Der Transport durch die basale Membran der Enterozyten in das Portalblut erfolgt mit Hilfe eines anderen transmembranen Eisentransporters, des Ferroportin 1. Bevor das Eisen zu den Geweben transportiert werden kann, muss ein erneuter Valenzwechsel vollzogen werden. Für diesen Valenzwechsel, der zweiwertiges in dreiwertiges Eisen überführt, ist das Hephastein - eine kupferhaltige, transmembrane Ferroxidase an der basolateralen Membran der Enterozyten zuständig.
Die Aufnahme des Hämeisens erfolgt über einen Hämrezeptor, HCP1 (heme carrier protein 1), der an der luminalen Oberfläche der Enterozyten das Häm bindet. In der Darmzelle wird das Eisen durch eine Hämoxygenase aus dem Porphyrinring abgespalten und an ein intrazelluläres eisenbindendes Protein, das Mobilferrin abgegeben, um für die Produktion von eisenhaltigen Enzymen zur Verfügung zu stehen und bei Bedarf an den Körper abgegeben werden zu können.
Eine zentrale Rolle bei der Regulation der Eisenaufnahme aus der Nahrung spielt ein in der Leber gebildetes Peptidhormon, das Hepcidin (Abbildung 2). Hepcidin reduziert durch Herabregulierung des DMT-1 die Eisenaufnahme in die Enterozyten und bremst durch Internalisierung und Degradation des Eisenkanals Ferroportin 1 die Eisenfreisetzung aus den Enterozyten ins portale Blut.
Die Produktion und Freisetzung von Hepcidin wird durch Transferrinrezeptoren (TfR1 und TfR2), HFE und Hämojuvelin beeinflusst. Bei einem Eisenmangel, einer Anämie oder Hypoxie wird die Hepcidinproduktion in der Leber vermindert, um die Eisenaufnahme im Darm zu steigern. Außerdem wird die Expression von DMT-1, DCYTB, Hephastein, Ferroportin 1 und HCP1 in den Enterozyten hochreguliert, um eine höhere Resorption von Eisen zu ermöglichen.
Die Verteilung des aus den Enterozyten stammenden Eisens und der Eisentransport zu eisenspeichernden Zellen, wie Hepatozyten und Makrophagen, erfolgt durch Bindung des dreiwertigen Eisens an Transferrin. Das in der Leber gebildete Apotransferrin ist in der Lage, zwei Atome Eisen zu binden. Unter physiologischen Bedingungen sind 16-45 % der Transferrinmoleküle im Plasma mit Eisen abgesättigt. Bei einer Eisenüberladung ist die Transferrinsättigung erhöht, bei einem Eisenmangel erniedrigt. Die Aufnahme des Transferrin-gebundenen Eisens in die Zellen wird über spezifische Transferrinrezeptoren (TfR1) vermittelt [1]. Ihre Dichte hängt vom Eisenbedarf der Zelle ab, dementsprechend weisen Zellen der Erythropoese eine besonders hohe Dichte auf [2]. Bei einem Eisenmangel wird die Transferrinrezeptordichte hochreguliert. Jeder Transferrinrezeptor kann vier eisenbeladene Transferrinmoleküle binden. Nach der Bindung wird der gesamte Komplex über Endozytose in die Zelle aufgenommen, das Eisen nach Ansäuerung des Endosoms abgespalten und mit Hilfe des Eisentransporters DMT-1 durch die endosomale Membran ins Zytoplasma befördert. Das eisenfreie Transferrin verlässt die Zelle und kann wieder mit Eisen beladen werden.
Die Speicherung des Eisens erfolgt ebenfalls mit Hilfe eines spezifischen Proteins, des Ferritins. Ferritin ist ein wasserlöslicher Komplex, der aus einer äußeren Proteinhülle, dem Apoferritin besteht, in dessen Inneren sich ein kristalliner Kern aus Eisenoxyhydroxid befindet. Das Apoferritin kann bis zu 4500 Eisenoxyhydroxidmoleküle aufnehmen [3]. Ferritin kommt in allen Körperzellen wie auch in Körperflüssigkeiten vor, seine Plasmakonzentration korreliert gut mit den Eisenspeichern.
An der Eisenspeicherung beteiligt ist auch das Hämosiderin. Bei diesem unlöslichen Protein-Eisen-Komplex, der zu etwa 30 % aus Eisen besteht, handelt es sich um ein Abbauprodukt des Ferritins, das mikroskopisch in den Makrophagen des Knochenmarks, der Leber und der Milz nachgewiesen werden kann.
Um Aufnahme, Speicherung und Verbrauch des Eisens aufeinander abzustimmen, verfügt jede Zelle über ein System, das die Verteilung von intrazellulärem Eisen bedarfsgerecht reguliert. Die Regulation erfolgt durch eine Interaktion von speziellen zytoplasmatischen Proteinen, sogenannten „Iron regulatory proteins“ (IRP-1 und IRP-2) mit spezifischen RNA-Strukturen, den „Iron responsive elements“ (IRE), die sich innerhalb der nichttranslatierten Region der mRNA von Ferritin, DMT-1, TFR1, Transferrin und Aminolävulinsäuresynthetase - dem Schlüsselenzym der Hämbiosynthese befinden [4]. Die Bindungsaffinität zwischen IRE und IRP wird insbesondere durch den intrazellulären Eisenbedarf, aber auch durch Radikale und Hypoxie beeinflußt. Auf diesem Wege kann die Translation der obengenannten Moleküle und somit die Eisenaufnahme und Eisenspeicherung bedarfsadaptiert feinreguliert werden.
1.4Ursachen des Eisenmangels
Der Eisenmangel entsteht bei einem Missverhältnis zwischen Eisenaufnahme und -bedarf. Dabei kann die Ursache einerseits in der ungenügenden Eisenzufuhr mit der Nahrung, andererseits im gesteigerten Bedarf oder im erhöhten Verlust des Eisens liegen (Tabelle 2). Ganz überwiegend entsteht ein Eisenmangel durch einen vermehrten Verlust oder Verbrauch, nur selten durch Resorptionsstörungen.
Der Eisenmangel wird besonders häufig bei Säuglingen und Kleinkindern beobachtet, bei denen der wachstumsbedingte Eisenbedarf gemessen am Eisenangebot in der Nahrung zu groß ist. Hier sind es vor allem Säuglinge, die mit Milchersatzprodukten aus Kuhmilch ernährt werden, da die Kuhmilch verglichen mit der Muttermilch weniger Eisen enthält, das zudem durch den hohen Phosphatgehalt schlechter resorbiert wird. Durch den Zusatz von Eisen in Babynahrung konnte die Prävalenz des Eisenmangels bei dieser Bevölkerungsgruppe in den Industrieländern deutlich gesenkt werden. Bei Adoleszenten können das rasche Wachstum und das Einsetzen der Menarche die Eisenspeicher aufbrauchen.
Bei Frauen spielt der menstruationsbedingte Eisenverlust die wichtigste Rolle. Bei einer physiologischen Regelblutung gehen etwa 50 ml Blut und somit 25 mg Eisen monatlich verloren. Etwa 15% aller Frauen verlieren durch die Menstruation sogar mehr als 80 ml Blut - wobei starke vaginale Blutungen von den Frauen häufig als normal eingestuft werden, was die anamnestische Beurteilung durch den Arzt einschränkt [5]. Bei Frauen mit einer normalen Menstruation, die einen Eisenmangel entwickeln, scheint die kompensatorische Steigerung der enteralen Eisensubstitution nicht ausreichend zu sein, um den menstruationsbedingten Eisenverlust ausgleichen zu können. In der Schwangerschaft besteht durch den kindlichen Bedarf als auch durch die erhöhte mütterliche Erythrozytenmasse ein zusätzlicher Netto-Eisenbedarf von etwa 1000 mg [6]. Ein vermehrter Eisenbedarf während der Stillperiode wird in der Regel durch die während der Laktation bestehende Amenorrhoe ausgeglichen.
Bei Nachweis eines Eisenmangels müssen in erster Linie maligne und chronisch entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes ausgeschlossen werden. Unter Einnahme von Warfarin, Aspirin oder anderer nicht-steroidaler Antiphologistika können auch sonst gesunde Menschen durch chronische gastrointestinale Blutungen einen Eisenmangel entwickeln. Besonders gefährdet sind die Blutspender - durch Entnahme von einem halben Liter Blut wird dem Körper etwa 250 mg Eisen entzogen. Um das Risiko eines Eisenmangels zu reduzieren, darf gemäß dem Transfusionsgesetz die jährlich entnommene Blutmenge bei Frauen 2000 ml und bei Männern 3000 ml nicht überschreiten.
Verminderte Aufnahme von Eisen kann Folge einer Diät, einer Anorexie, einer strengen vegetarischen Kost, einer atrophischen oder Helicobacter pylori positiven Gastritis, einer Dauertherapie mit Antazida, einer Gastrektomie oder eines Parasitenbefalls des Darmes sein. In den Entwicklungsländern sind Hakenwurm-Infektionen eine häufige Ursache.
Beim Malassimilationssyndrom tritt ein Eisenmangel in der Regel in Begleitung mit anderen Mangelerscheinungen auf. Mit der Nahrung zugeführtes Vitamin C fördert die Eisenresorption, während Tannine und Phytinsäure im Kaffee und schwarzen Tee als Inhibitoren der Eisenaufnahme gelten.
Eine Lungenhämosiderose und eine chronische Hämoglobinurie als Folge einer intravasalen Hämolyse sind seltene Ursachen eines Eisenmangels (Tabelle 2).
2Diagnose
2.1Klinisches Bild
Die Symptome entsprechen denen bei anderen Anämieformen. Sie sind Folge eines erhöhten Herzzeitvolumens und der Gewebehypoxie. Die Ausprägung der Symptome ist einerseits von der Schwere der Anämie, andererseits von der Geschwindigkeit der Entstehung abhängig.
Bei langsam entstandenen Anämieformen ist die Kreislaufsymptomatik weniger dramatisch. Eine kompensatorische Verschiebung der Sauerstoff-Dissoziationskurve nach rechts erleichtert die Sauerstoffabgabe an das Gewebe. Das klinische Bild der chronischen Anämie wird bestimmt durch Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Tinnitus, Schwäche, Schwindel, Leistungsabfall, Herzklopfen, rascher Pulsanstieg bei Belastung, Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen und Kopfschmerzen.
Bei Kindern können sich durch einen schweren chronischen Eisenmangel Wachstumsstörungen, neurologische und kognitive Defizite entwickeln, die auch irreversibel sein können [7]. Während der Schwangerschaft scheint der fetale Organismus bevorzugt versorgt zu werden. So wird bei einem leichten bis mittelschweren Eisenmangel der Mutter kein signifikanter Abfall der fetalen Hämoglobinkonzentration beobachtet. Eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren mit einer Hämoglobinkonzentration < 6 g/dl ist jedoch mit einer erhöhten Aborthäufigkeit, Frühgeburtlichkeit, mit fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen vergesellschaftet.
Die Blässe der Haut stellt kein zuverlässiges Anämiekriterium dar, da diese auch von der gefäßbedingten Durchblutung und der Pigmentierung abhängt. Ein zuverlässigeres Anämiezeichen ist dagegen die Blässe der Konjunktiven. Bei schwerer Eisenmangelanämie tritt ein blasses Hautkolorit hinzu. Infolge trophischer Störungen entwickelt sich eine vermehrte Brüchigkeit der Fingernägel und Haare, Mundwinkelrhagaden, sowie eine Atrophie der Zungenschleimhaut mit Dysphagie.
2.2Differenzialdiagnose der hypochrom-mikrozytären Anämie
Bei einer hypochrom-mikrozytären Anämie müssen differenzialdiagnostisch folgende Erkrankungen berücksichtigt werden (Tabelle 3):
2.3Einteilung des Eisenmangels
Es ist nicht sinnvoll von „dem Eisenmangel“ zu sprechen, ohne dessen Ausprägung zu berücksichtigen, da diese aus klinischer Sicht von großer Bedeutung ist. Abhängig vom Schweregrad werden 3 Stadien unterschieden: Speichereisenmangel, eisendefizitäre Erythropoese und Eisenmangelanämie, siehe Abbildung 3. Der Begriff des prälatenten Eisenmangels sollten nicht mehr verwendet werden.
Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem Speichereisenmangel. Im Stadium I sind die Eisenspeicher reduziert, die Erythropoese wird jedoch noch genügend mit Eisen versorgt. Im Stadium II, der eisendefizitären Erythropoese (auch als funktioneller Eisenmangel bezeichnet) ist die Versorgung der erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark nicht mehr ausreichend, das Hämoglobin liegt jedoch noch im Normbereich. Wird schließlich der Hämoglobinnormwert unterschritten, so liegt das Stadium III des Eisenmangels, die Eisenmangelanämie vor.
Bei einem Speichereisenmangel im Stadium I ergeben sich keine funktionellen Nachteile. Auch in diesem Stadium muss die Ursache der negativen Eisenbilanz abgeklärt und ggf. eine Neoplasie des Magen-Darmtraktes als Blutungsquelle ausgeschlossen werden. Bei Übergang in das Stadium II - die eisendefizitäre Erythropoese - wird der Eisenmangel zur Erkrankung, indem die Zellen nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt werden können. Im Stadium III ist die mangelhafte Eisenversorgung der Körperzellen bereits so ausgeprägt, dass die Hämoglobin-Normwerte unterschritten wurden.
2.4Parameter des Eisenstoffwechsels
** die Referenzwerte sind testabhängig, hier Dade Behring, Marburg, Deutschland;
*** Tinaquant ® sTfR-Assays von Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland;
KM: Knochenmark;
ZPP: Zinkprotoporphyrin
2.4.1Blutbild
Die Erythrozyten sind im Stadium II und III typischerweise hypochrom (MCH < 28 pg) und mikrozytär (MCV < 80 fl). Im Ausstrichpräparat des peripheren Blutes weisen sie charakteristische Veränderungen auf (Abbildung 4). Bedingt durch den verminderten Gehalt an Hämoglobin wird die zentrale Aufhellung größer, die Zellen weisen teilweise eine Ringform auf und werden als Anulozyten bezeichnet. Typisch ist auch das Auftreten von sogenannten Zigarrenformen. Die absolute Retikulozytenzahl ist normal oder erniedrigt, bei weiter bestehenden Blutungen als Ausdruck der gesteigerten Regeneration erhöht. Häufig findet sich eine reaktive Vermehrung von Thrombozyten.
2.4.2Hypochrome Erythrozyten
Einige Blutbildgeräte (Adiva-120, Technicon H1, H2 und H3; Bayer Leverkusen) sind in der Lage, den Hämoglobingehalt in jedem einzelnen Erythrozyten zu messen und den Anteil von hypochromen Erythrozyten (HYPO) zu berechnen. Bei Personen ohne Eisenmangel und im Stadium I liegt der Anteil von hypochromen Erythrozyten (Hämoglobingehalt < 28 pg) unter 2,5%, Werte von > 10% gelten als beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese [2]. Der Anstieg der HYPO tritt vor den mikrozytären Veränderungen des Blutbildes auf. Die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten gilt als bester Parameter zur Erfassung des Eisenmangels bei rHu-EPO-substituierten Dialysepatienten [8].
2.4.3Retikulozytenhämoglobin
Moderne Blutbildanalysatoren (Adiva-120; Bayer Leverkusen) sind in der Lage, individuelle Retikulozyten hinsichtlich ihres Volumens und ihres Hämoglobingehalts, CHr (content of hemoglobin in reticulocytes) zu beurteilen. Dies erlaubt eine Momentaufnahme der Eisenversorgung der Erythropoese, indem nur die gerade gebildete Erythrozytenpopulation ausgewertet wird. CHr-Werte < 26 pg gelten als beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese. Da Retikulozyten nur 1-2 Tage im Blut zirkulieren, ist das CHr im Gegensatz zu der Bestimmung der hypochromen Erythrozyten ein früher Parameter einer eisendefizitären Erythropoese.
2.4.4Knochenmark
Die Untersuchung eines mit Berliner-Blau gefärbten Knochenmarkausstriches wird bei der Beurteilung des Eisengehaltes als Goldstandard angesehen, wird jedoch zu diesem Zweck nur in Ausnahmefällen durchgeführt. Die Intensität der Anfärbung von Knochenmarkbröckeln erlaubt die Beurteilung der Eisenspeicher (Abbildung 5). Die Anzahl der eisengranulahaltigen Normoblasten, der sogenannten Sideroblasten, ist ein Maß für die Eisenversorgung der Erythropoese. Bei Normalpersonen ohne Eisenmangel betragen die Sideroblastenzahlen 15-50 %, bei weniger als 15% liegt eine eisendefizitäre Erythropoese vor.
Die Erythropoese ist bei einem Eisenmangel kompensatorisch gesteigert, das Granulopoese zu Erythropoese (G:E) Verhältnis kann bis zu 1:2 verschoben sein. Vor allem bei chronischen Blutungen ist die Zahl der Megakaryozyten erhöht.
2.4.5Serumeisen
Das Eisen im Serum ist einem zirkadianen Rhythmus unterworfen und auch bei der Anämie der chronischen Erkrankungen (ACD) erniedrigt. Seine Bestimmung ist daher für Diagnostik des Eisenmangels obsolet.
2.4.6Ferritin
Die Ferritinkonzentration im Serum korreliert bei ansonsten gesunden Menschen mit dem Speichereisen. Ein Speichereisenmangel liegt vor, wenn die Ferritinkonzentration im Serum bei Männern unter 20 μg/l und bei Frauen unter 15 μg/l liegt. Ferritin ist zwar der sensitivste Labormarker, indem der Eisenmangel bereits im Stadium I erfasst wird, die Aussagekraft wird jedoch durch seine Eigenschaft als Akut-Phase-Protein eingeschränkt. So führen entzündliche und maligne Erkrankungen, aber auch Lebererkrankungen zu einem Anstieg des Ferritins, wodurch ein bestehender Eisenmangel maskiert werden kann. Bei der Bewertung sollte man sich deshalb vergewissern (BKS, CRP, klinisch), dass keine wesentliche Entzündung vorliegt.
2.4.7Transferrinsättigung
Die Transferrinsättigung ist ein Maß für das zur Verfügung stehende Funktionseisen und ein Parameter der eisendefizitären Erythropoese. Sie wird nach folgender Formel berechnet:
Unter physiologischen Bedingungen sind 16-45 % der Transferrinmoleküle im Plasma mit Eisen abgesättigt. Aufgrund epidemiologischer Untersuchungen geht man davon aus, dass bei einer Transferrinsättigung ≤ 15% eine eisendefizitäre Erythropoese vorliegt. Bei akuten und chronischen Entzündungen kann die Transferrinsättigung trotz normaler Eisenspeicher erniedrigt sein. Außerdem unterliegt sie wie das Serumeisen zirkadianen Schwankungen, sie ist daher nur aussagekräftig, wenn sie erhöht oder stark erniedrigt ist.
2.4.8Lösliche Transferrinrezeptoren
Transferrinrezeptoren in geringer Konzentration finden sich auch frei im Serum. Im Unterschied zum zellulären Transferrinrezeptor handelt es sich bei der löslichen Form um ein Monomer, in 99 % um ein Bruchstück der extrazellulären Domäne. Die Konzentration der löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR) hängt einerseits von der Aktivität der Erythropoese, andererseits vom Eisenstatus ab. Hohe sTFR-Werte werden bei gesteigerter Erythropoese (Hämolyse, Thalassämie, Polyzythämia vera), aber auch bei einem Eisenmangel gemessen [2, 6, 9, 10]. Dabei werden jedoch erst bei einer eisendefizitären Erythropoese erhöhte sTfR-Werte festgestellt, bei einem Speichereisenmangel liegen sie noch im Normbereich. Die praktische Bedeutung der sTfR-Bestimmung liegt insbesondere in der Differenzialdiagnose der eisendefizitären Erythropoese. Bei einer Eisenverwertungsstörung im Rahmen einer Anämie der chronischen Erkrankung (ACD) werden zumeist normale Werte gemessen. Ein Anstieg des sTfR bei einer ACD weist auf einen zusätzlichen Eisenmangel hin. Der Einsatz von sTfR in der klinischen Praxis wird durch die Tatsache behindert, dass seine Referenzwerte testabhängig sind, da die unterschiedlichen Bestimmungsmethoden Kalibratoren unterschiedlicher Herkunft verwenden und diese eine unterschiedliche Transferrinaffinität aufweisen [11, 12]. Bei Verwendung des Tina-quant® sTfR-Assays von Roche Diagnostics beträgt der Referenzbereich 2,2-5,0 mg/l für Männer und 1,9-4,4 mg/l für Frauen. Für den Dade Behring Test (BN ProSpec™ Nephelometer, Marburg) wird ein Referenzbereich von 0,81-1,75 mg/l angegeben. Erst durch eine internationale Standardisierung ist eine flächenhafte einheitliche Anwendung dieses Parameters zu erwarten.
2.4.9TfR-F-Index
Die Sensitivität und Spezifität des löslichen Transferrinrezeptors als Parameter der eisendefizitären Erythropoese kann durch eine parallele Bestimmung von sTfR und Ferritin und durch Ermittlung des sogenannten TfR-F-Index gesteigert werden [13, 14]. Der TfR-F-Index entspricht dem Quotienten:
Der Parameter besteht somit aus zwei Variablen, die sensible Marker des Eisenstoffwechsels sind. Durch Bildung des Quotienten entsteht ein Marker, der vom Speichereisen, von der Verfügbarkeit des Eisens in der Erythropoese und von der Aktivität der Erythropoese abhängt. Bei Personen mit einem Speichereisenmangel ist der TfR-F-Index erhöht. Dabei scheint der Parameter nicht nur bei gesunden Personen zu funktionieren, er erlaubt die Diagnose eines Eisenmangels auch bei Patienten mit chronischen Erkrankungen.
Bei der Beurteilung des TfR-F-Index darf man jedoch nicht vergessen, dass dieser Parameter auch vom Ausmaß der Erythropoese abhängt. Dementsprechend weisen auch Erkrankungen mit gesteigerter Erythropoese und normalem oder sogar erhöhtem Speichereisen erhöhte Werte auf.
Nachteilig für den diagnostischen Einsatz des TfR-F-Index sind dessen uneinheitliche Referenzwerte. Da die sTfR-Normwerte assayabhängig sind, ist zwangsläufig auch der Referenzbereich des TfR-F-Index vom verwendeten Testverfahren abhängig. Bei Verwendung des Tina-quant® sTfR-Assays von Roche Diagnostics beträgt der Referenzbereich 0,9-3,4 für Männer und 0,9-3,7 für Frauen.
2.4.10Zinkprotoporphyrin
In der letzten Phase der Hämsynthese wird unter dem Einfluss des Enzyms Ferrochelatase Eisen in das Protoporphyrin IX eingebaut. Es entsteht das Häm, das sich mit Globin zu Hämoglobin verbindet. Bei einem Eisenmangel gibt es einen alternativen Stoffwechselweg auf dem Zink statt Eisen eingebaut wird, so dass anstatt Häm das Zinkprotoporphyrin (ZPP) entsteht (Abbildung 6). Das Zinkprotoporphyrin kann fluorometrisch sehr preiswert gemessen werden, für die Messung wird jedoch ein spezielles Gerät benötigt.
Die intraerythrozytäre ZPP-Konzentration beträgt bei gesunden Männern, Frauen und Kindern aller Altersstufen < 40 μmol/mol Häm. Personen mit einem Speichereisenmangel weisen normale ZPP-Werte auf, solange die Erythropoese ausreichend mit Eisen versorgt wird. Mit dem Beginn der eisendefizitären Erythropoese steigt die ZPP-Konzentration kontinuierlich an, in schweren Fällen werden Werte bis 1000 μmol/mol Häm beobachtet. Die ZPP-Messung erlaubt damit nicht nur die Erfassung der eisendefizitären Erythropoese, sondern auch deren Quantifizierung [15, 16, 17]. Allerdings wird nicht nur der Eisenmangel erfasst, sondern auch Eisenverwertungsstörungen bei ACD, bei MDS oder bei einer Bleivergiftung. Das ZPP kann daher als ein Screeningparameter des Eisenstoffwechsels genutzt werden (Abbildung 9), nicht aber für die Differenzialdiagnose der Anämien.
2.4.11Eisenresorptionstest
Der Eisenresorptionstest ist obsolet. Er reflektiert nicht die Aufnahme des Nahrungseisens und ist für die Ursachenabklärung des Eisenmangels nicht geeignet.
2.5Beurteilung des Eisenstatus
Den „besten Eisenparameter“ gibt es nicht. Alle Tests haben ihre Vorteile und ihre speziellen Probleme. Durch Verständnis der einzelnen Parameter und deren gezielten Einsatz kann man sich jedoch ein genaues Bild über den Eisenstatus der untersuchten Person verschaffen. Dabei ist die klinisch wichtige Stadieneinteilung (s. Kapitel ) zu beachten. Die einzelnen Tests messen nicht „den Eisenmangel“, sondern sind als Parameter der Eisenspeicher, bzw. der eisen-defizitären Erythropoese zu sehen.
3Empfehlungen zur Diagnostik
3.1Die Wahl des Laborparameters
Die Wahl des eingesetzten Parameters hängt von der klinischen Fragestellung und von der Verfügbarkeit der einzelnen Labortests ab. Als Erstlinien-Parameter des Eisenstoffwechsels wird in der klinischen Praxis das Serumferritin verwendet. Durch seine Korrelation mit den Eisenspeichern ist es der sensitivste Test des Eisenstoffwechsels, der im Unterschied zu den anderen Laborparametern bereits einen Speichereisenmangel erfasst. Mit einem diagnostischen Panel bestehend aus Ferritin, MCV und CRP lässt sich ein Eisenmangel als Ursache einer Anämie in den meisten Fällen hinreichend sicher feststellen (Abbildung 8).
Bei der Interpretation der Ferritinwerte ist immer zu berücksichtigen, dass das Ferritin bei entzündlichen und malignen Erkrankungen, in der Schwangerschaft sowie bei Lebererkrankungen falsch normale oder erhöhte Werte aufweisen und damit einen bestehenden Eisenmangel maskieren kann. In einer solchen klinischen Situation, die bei hämato-/onkologischen Patienten besonders häufig vorkommt, sollte ergänzend zum Ferritin immer einer der Stadium-II-Parameter wie sTfR, ZPP, hypochrome Erythrozyten oder das Retikulozytenhämoglobin bestimmt werden. Diese Parameter erfassen zwar im Gegensatz zum Ferritin den Eisenmangel erst bei einer eisendefizitären Erythropoese, funktionieren jedoch auch bei entzündlichen und malignen Erkrankungen. Besonders interessant ist in diesem Zusammenhang das ZPP. Es erfasst nicht nur den echten Eisenmangel, sondern auch Eisenverwertungsstörungen bei chronischen Entzündungen, Malignomen, Myelodysplasien oder bei einer Bleivergiftung und kann damit als ein preiswerter Screeningparameter des gesamten Eisenstoffwechsels verwendet werden (Abbildung 9).
Durch Kombination von Ferritin, Hämoglobin und einem „Stadium-II-Parameter“ kann man den Eisenstoffwechsel einer Person eindeutig beurteilen und bei einem Eisenmangel dessen Stadieneinteilung durchführen (Abbildung 10).
3.2Ursachenabklärung
Die Ursache des Eisenmangels (s. Kapitel ) muss bei jedem Patienten geklärt werden. Wegen klinischer Relevanz muss dabei in erster Linie ein chronischer Blutverlust aus einer neoplastischen Blutungsquelle ausgeschlossen werden. Unter diesem Gesichtspunkt erfolgt eine gezielte Anamnese, sowie körperliche Untersuchung.
Als Sreeningmethode für eine gastrointestinale Blutung ist der Test auf okkultes Blut (3x) etabliert. Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem Kolonkarzinom weisen jedoch einen negativen Test auf. Daher muss beim Verdacht auf eine chronische gastrointestinale Blutung immer eine endoskopische Abklärung mittels Gastroskopie und Koloskopie erfolgen. Bei Nachweis einer Makro-/oder Mikrohämaturie, die sich im Urinstatus nachweisen lässt ist eine urologische Abklärung notwendig (Tabelle 5).
4Therapie
Das Ziel der Therapie im Stadium II und III ist die nachhaltige Normalisierung der Hämoglobinkonzentration und des Gesamtkörpereisens. Sie besteht in zwei Maßnahmen, die in der Regel parallel eingeleitet werden:
4.1Beseitigung von Ursache oder Mitursachen
Dazu gehören:
Beseitigung chronischer Blutverluste, z. B. durch gynäkologische Maßnahmen bei Hypermenorrhoe, vor allem bei Myomen, die Behandlung einer Refluxkrankheit mit Protonenpumpenhemmern, der Ersatz von ASS durch einen Cox-3-Hemmer, Polypenabtragung und Behandlung von Hämorrhoiden, oder die erfolgreiche Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung
Umstellung der Ernährungsgewohnheiten bei streng vegetarischer Ernährung
Verbesserung der Eisenresorption, bei Nachweis einer Helicobacter pylori positiven Gastritis durch Eradikation [18], bei Malassimilationssyndromen durch deren Behandlung
4.2Medikamentöse Substitution
4.2.1Indikation
Jeder Eisenmangel, der das Stadium der eisendefizitären Erythropoese erreicht hat, ist eine Indikation zur Eisengabe. Ein Speichereisenmangel sollte nur in der Schwangerschaft, bei dialysepflichtigen Patienten oder bei Hochleistungssportlern behandelt werden, ebenso bei Patienten mit einer zuvor behandelten Eisenmangelanämie bei erneutem Auftreten eines Speichereisenmangels. Der Eisenbedarf kann nach der folgenden Formel geschätzt werden:
Eisenbedarf in mg = Hb-Defizit (Soll-Hb-Patientenhämoglobin) x 200 + Speichereisen (250 mg)
4.2.2Orale Eisensubstitution
Nach Möglichkeit soll Eisen oral substituiert werden. Bei Annahme einer Resorptionsquote von 10% errechnet sich die erforderliche orale Eisengabe wie folgt:
Erforderliche orale Eisengabe (mg) = Eisenbedarf Hb-Defizit (mg) x 10
Das Hauptproblem der oralen Eisensubstitution liegt in der schlechten Verträglichkeit der Eisenpräparate. Viele Patienten klagen ein bis zwei Stunden nach oraler Aufnahme vor allem bei einer Anfangsdosis von über 50 mg täglich auf nüchternen Magen über gastrointestinale Beschwerden und Übelkeit. Diese Beschwerden korrelieren mit dem Anteil an ionisiertem Eisen im oberen Gastrointestinaltrakt und können durch Einnahme mit der Nahrung vermindert werden. Da dadurch jedoch die Resorption des Eisens um bis zu zwei Dritteln vermindert wird, ist eine Einnahme zwischen den Mahlzeiten vorzuziehen. Sind die Beschwerden nach 1-wöchiger Eiseneinnahme immer noch vorhanden, sollte das Eisen zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabei ist jedoch zu beachten, dass insbesondere adsorbierende und alkalisierende Substanzen die Eisenresorption hemmen. Zu diesen Substanzen gehört Kaffee, Tee, Milch, Oxalate, Phosphate und Antazida. Obstipation und seltener Diarrhoen sind weitere Nebenwirkungen einer oralen Eisensubstitution. Diese Nebenwirkungen erfordern in der Regel keine Dosismodifikation und sollten symptomatisch behandelt werden.
Zur oralen Eisensubstitution stehen zahlreiche Präparate zur Verfügung. Üblicherweise werden zweiwertige Eisenpräparate bevorzugt. Diese liegen als Salze vor, entweder als Sulfat, Gluconat, Chlorid oder Fumarat. Der Fe2+-Anteil pro Dragee schwankt in den im Handel befindlichen Präparaten zwischen 25 und 100 mg. Die Eisensubstitution muss über mehrere Monate erfolgen, um das Eisendefizit vollständig auszugleichen.
4.2.2.1Therapie von Erwachsenen mit Eisenmangel
Die Anfangsdosis beträgt 50-100 mg Fe2+ pro Tag. Die Einnahme sollte vorzugsweise nüchtern, mindestens ½ bis 1 Stunde vor oder nach dem Essen erfolgen.
Bei anhaltender Unverträglichkeit sollte nach Ausschöpfen der o.g. Kompromisse zunächst ein anderes Präparat verabreicht werden. Eine Substitution von Eisen sollte mindestens 3 Monate nach Verschwinden der Anämie fortgesetzt werden. In Ausnahmefällen, wie beim M. Osler kann eine lebenslange niedrig-dosierte Eisensubstitution erforderlich sein.
4.2.2.2Therapie während der Schwangerschaft
Eine prophylaktische Substitution von Eisen führt bei noch normalen Hämoglobinwerten lediglich zu einer Verminderung des mütterlichen Risikos eine Eisenmangelanämie während der Schwangerschaft zu entwickeln. Sie ist jedoch nicht mit einer messbaren Verbesserung des maternalen oder fetalen Outcomes assoziiert und wird deshalb nicht generell empfohlen. Eine Eisensubstitution ist erst bei einer Eisenmangelanämie indiziert. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in der Schwangerschaft andere Hämoglobinreferenzwerte gelten. Bedingt durch eine Vermehrung des Plasmavolumens fällt das Hämoglobin während der Schwangerschaft ab, mit dem Nadir im zweiten Trimenon. Als unterer Referenzwert der Hämoglobinkonzentration werden im ersten und im dritten Trimenon 11,0 g/dl, im zweiten Trimenon 10,5 g/dl angesehen. Aufgrund der Risiken eines Eisenmangels für die Entwicklung des Kindes wird bei einem eisenmangelbedingten Hämoglobinabfall unter diese Referenzwerte eine Eisensubstitution empfohlen. Diese soll oral mit 50-100 mg Fe2+ pro Tag erfolgen [19, 20]. Bei einer Hämoglobinkonzentration < 6 g/dl ist aufgrund des signifikant schlechteren fetalen Outcomes eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zu erwägen.
4.2.3Intravenöse Eisensubstitution
Patienten, die zwei verschiedene orale Eisenpräparate nicht vertragen haben, eine Eisenresorptionsstörung aufweisen, oder solche bei denen eine orale Medikation nicht ausreicht, sollten intravenös substituiert werden. Auch Tumorpatienten und insbesondere diejenigen, die zur Korrektur einer tumor- oder chemotherapiebedingten Anämie Erythropoese-stimulierende Wachstumsfaktoren erhalten (siehe Leitlinie Behandlung mit Hämatopoetischen Wachstumsfaktoren), sollten grundsätzlich intravenös substituiert werden. Zu diesem Zweck stehen mehrere Präparate zur Verfügung.
Diese enthalten jeweils Fe3+, jedoch z.T. in unterschiedlichen Komplexen. Der in Deutschland zugelassene dreiwertige Glukonat-Komplex (Ferrlecit®), die Eisencarboxymaltose (Ferinject®) und der Hydroxid-Saccharose-Komplex (Venofer®), werden aufgrund der - wenn auch nur seltenen - lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen bei Eisendextranen (CosmoFer®), bevorzugt eingesetzt. Die maximale Tagesdosis für das Ferrlecit® beträgt 62,5 mg, für Venofer® 200 mg und
präparate kann sich durch ungebundenes Eisen bei zeitweiser Überladung des eisenbindenden Transferrins eine Flushsymptomatik entwickeln, die durch eine protrahierte Gabe vermieden werden kann. Deshalb soll die intravenöse Eisengabe vorzugsweise als Kurzinfusion erfolgen. Bei Ferrlecit® wird vom Hersteller empfohlen, den Inhalt einer 5 ml Ampulle mit 62,5 mg Ferrlecit® in 100-250 ml 0,9% NaCl zu verdünnen und über 20-30 Minuten zu infundieren. Die empfohlene Verdünnungsmenge für 200 mg Venofer® beträgt maximal 200 ml 0,9% NaCl, die Infusionszeit mindestens 30 Minuten. Bei der ersten Anwendung dieser Substanz soll zunächst eine Testdosis von 25 mg in 15 Minuten verabreicht werden, die restliche Menge wird dann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von mindestens 50 ml pro 15 Minuten appliziert. Die effektivste Möglichkeit Eisen intravenös zu substituieren bietet das Ferinject®, das in Dosen bis zu 200 mg als Bolusinjektion über 1-2 Minuten verabreicht werden kann. Höhere Einzeldosen müssen als Kurzinfusion appliziert werden: 200-500 mg in maximal 100 ml 0,9% NaCl über mindestens 6 Minuten, 500-1000 mg in maximal 250 ml 0,9% NaCl über mindestens 15 Minuten. Höhere Verdünnungen mit weniger als 2 mg Fe/ml sollen aus Stabilitätsgründen vermieden werden. Eine Testdosis ist bei Ferinject® nicht erforderlich.
4.2.3.1Eisensubstitution bei renaler Anämie
Die Pathogenese der renalen Anämie ist multifaktoriell, in erster Linie ist für deren Entstehung ein relativer Erythropoietinmangel verantwortlich. Bei der Therapie der renalen Anämie spielt die Substitution mit rHu-EPO eine zentrale Rolle. Für das Ansprechen, bzw. für den ökonomischen Einsatz von rHu-EPO ist eine optimale Eisenversorgung der Erythropoese essentiell. Um diese zu gewährleisten, muss eine eisendefizitäre Erythropoese vermieden werden [21]. Als bester Indikator einer eisendefizitären Erythropoese, für die im nephrologischen Krankengut der Begriff „funktioneller Eisenmangel“ geprägt wurde, gelten hypochrome Erythrozyten (HYPO) > 10 %. Steht dieser Parameter nicht zu Verfügung, so ist bei dieser Patientengruppe ein Ferritinabfall unter 100 μg/l zu vermeiden und ein Ferritinwert von > 200 μg/l anzustreben.
Vor Beginn der rHu-EPO Therapie soll der Ferritinwert mindestens 200 μg/l betragen. Bei Prädialysepatienten und bei Personen mit Peritonealdialyse kann eine orale Substitution versucht werden. Bei dialysepflichtigen Patienten soll die Eisensubstitution generell parenteral erfolgen. Dabei kann sowohl Eisengluconat (Ferrlecit®), als auch Eisensaccharose (Venofer®) verwendet werden. Zur Sicherstellung der Eisenversorgung der Erythropoese sollten in der Korrekturphase 1000 mg Fe3+ in einem Zeitraum von 6-12 Wochen verabreicht werden. Die Substitution erfolgt vorzugsweise während der Dialyse. In der Erhaltungsphase beträgt der Eisenbedarf eines Hämodialysepatienten 1-3 g/Jahr. Die Erhaltungstherapie soll deshalb mit einer monatlichen Gabe von etwa 100 mg Fe3+ beginnen und im weiteren Verlauf dem individuellen Bedarf angepasst werden. Die Erhaltungstherapie kann auf mehrere Dialysen verteilt werden, oder mit Venofer® monatlich erfolgen. Als Verlaufsparameter soll alle 3 Monate eine Bestimmung des Ferritins und der HYPO erfolgen. Bei einem Ferritinabfall < 100 μg/l, bzw. bei Anstieg der HYPO werden innerhalb der nächsten 2 Wochen 200-300 mg Fe3+ appliziert und die nachfolgende Erhaltungstherapie intensiviert. Bei einem Ferritinwert > 600 μg/l wird die Erhaltungstherapie für 3 Monate ausgesetzt.
4.3Monitoring der Eisensupplementierung
Die Wirkung der Eisensubstitution ist 14 Tage nach deren Beginn anhand des Anstiegs der Retikulozyten und des Hämoglobins zu überprüfen. Das Hämoglobin sollte nach 4 Wochen um etwa 2 g/dl angestiegen sein. Weitere Kontrollen erfolgen alle 4 Wochen bis zur Normalisierung des Hämoglobinwertes. Vier Wochen nach der letzten Eiseneinnahme wird eine Bestimmung des Ferritins zur Kontrolle der Eisenspeicher empfohlen. Ziel ist neben der Normalisierung des Hämoglobinwertes ein Ferritinwert von 100 μg/l. Nach Normalisierung des Hämoglobins sind je nach zugrundeliegendem Krankheitsbild Kontrollen von Blutbild und Ferritin in 3-monatlichen Intervallen für ca. 1 Jahr zu empfehlen.
5[Kapitel nicht relevant]
6[Kapitel nicht relevant]
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
16[Kapitel nicht relevant]
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Kann es sein, dass ein anaphylaktischer Schock bei einer intravenösen Eiseninfusion von Venofer auch dadurch ausgelöst wird, weil die Infusion viel zu schnell verabreicht wurde? oder zu viel Venofer (man darf ja pro kg/7mg verabreichen, überschritten wurde? vielen Dank für die Antwort