Dichloroacetat

Bei Dichloracetat (DCA) handelt es sich um ein Xenobiotikum, d.h. es kommt im menschlichen Organismus oder in der Umwelt nicht natürlich vor. DCA ist jedoch heute in winzigen Mengen in der Umwelt sehr verbreitet, da es bei der Wasseraufbereitung mit Chlor als Nebenprodukt entsteht. Außerdem wird es beim Zerfall bestimmter Industriechemikalien und Medikamente gebildet. DCA wird auch als Zwischenprodukt bei der Synthese von Chemikalien eingesetzt [1]. Die US-amerikanische Umweltschutzbehörde EPA hat DCA als umweltgefährliche Chemikalie eingestuft (Gruppe B2, wahrscheinlich kanzerogen beim Menschen) [2]. Andererseits wird es als Prüfsubstanz zur Behandlung von Tumoren [3] und von seltenen Erkrankungen, die mit Störungen des Energiestoffwechsels der Zellen einhergehen, wie der angeborenen Laktatazidose [4, 5], eingesetzt.

Unter Dichloracetat (DCA) versteht man zumeist die Natrium- oder Kaliumsalze der Dichloressigsäure. DCA-Salze sind leicht wasserlöslich. Reine Dichloressigsäure ist eine starke organische Säure und darf nicht eingenommen werden.

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DCA wird schon seit über 30 Jahren bei Patienten mit genetisch bedingten Erkrankungen der Mitochondrien verwendet, weshalb die Pharmakologie bereits umfangreich untersucht wurde [6, 7]. Nach oraler Einnahme wird DCA rasch resorbiert, es besitzt eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr einer Stunde und hemmt seine eigene Verstoffwechslung, was mit der Zeit zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels führt [8]. Es liegt Evidenz dafür vor, dass die Clearance von DCA und möglicher neurotoxischer Abbauprodukte mit dem Alter korreliert und vom Genotyp der Glutathion-S-Transferase zeta-1 des Einzelnen abhängt [9, 10]. Die in klinischen Studien angewendeten oralen Dosen lagen zwischen 4 mg/kg Körpergewicht und 25 mg/kg Körpergewicht, jeweils zweimal täglich. Bei einer Dosierung von 6,25 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich werden die zur Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase notwendigen Plasmaspiegel erreicht [11].

Darüber hinaus geben die unterschiedlichen Metabolisierungsraten der DCA im menschlichen Organismus Grund zur Annahme, dass eine individuelle Dosierung von DCA auf Basis des Genprofils mehr Sicherheit bedeuten könnte [12].

Dichloracetat wurde aufgrund von Ergebnissen, die aus Laboruntersuchungen und Tierstudien stammten, von Presse und Medien aufgegriffen [13].

Der größte kommerzielle Lieferant von DCA für Labore und klinische Forschung bewarb daraufhin DCA auf seiner Website als „den besten neuen Ansatz in der Tumortherapie seit Jahren“. Die amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA ließ die Website 2007 sperren und untersagte den Vertrieb von DCA.

Die Geschichte von DCA und die damit verbundenen Versprechungen ließen Hoffnungen auf eine Heilung von Krebs aufkeimen und erfuhren breite Aufmerksamkeit. In den Laienmedien wird DCA daher häufig als „Wundermittel“ gegen Krebs bezeichnet, während andere, kritische Stimmen es nur als eine weitere Form der Geldmacherei beschreiben [14].

Bei den möglichen Wirkmechanismen von Dichloracetat gegen Tumorzellen wird häufig auf die Beobachtungen und Arbeiten von Warburg aus den späten 1920er Jahren Bezug genommen, wonach sich der Glukosestoffwechsel von Tumorzellen von dem der meisten normalen Zellen unterscheidet [15, 16]. Die Verschiebung des Zellstoffwechsels von der Glukoseoxidation in den Mitochondrien zur aeroben Glykolyse im Zytosol der malignen Zelle mehrere Überlebensvorteile bringen: die Adaptation an eine hypoxische Mikroumgebung [13], Resistenz gegenüber Apoptosereizen [17] und eine erleichterte Aufnahme von zur Proliferation benötigten Nährstoffen [16]. Voraussetzung für diese Verschiebung des metabolischen Phänotyps sind offenbar zahlreiche Veränderungen und molekulare Mechanismen im Bereich der Signalkaskade der hypoxieinduzierten Faktoren (HIF), die die Effekte der Hypoxie auf zellulärer Ebene vermitteln [8].

DCA hemmt die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), die wiederum durch reversible Phosphorylierung den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDC) in den Mitochondrien hemmt. PDC katalysiert die mitochondriale oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A und ermöglicht so dessen Eintritt in den Citratzyklus und entzieht es der Laktatproduktion [18]. Deshalb erhält DCA durch die Hemmung der PDK den PDC in seiner aktiven Form und erleichtert damit die Glucoseoxidation in den Mitochondrien. Die dauerhafte Applikation der Substanz könnte auch dabei helfen, den PDC zu stabilisieren und seine Abbaurate zu senken [8].

Bonnet et al. wiesen nach, dass die durch DCA in Tumorzellen ausgelöste Stoffwechselverschiebung von der Glykolyse zur Glucoseoxidation anschließend zu verschiedenen pro-apoptotischen Veränderungen der Mitochondrien führte: zu einem verringerten Membranpotential, einer Erhöhung reaktiver Sauerstoffspezies und zu einer Aktivierung bestimmter Kaliumkanäle [1]. Durch die Verminderung der Expression von HIF-1 durch einen noch unklaren Mechanismus überträgt DCA weitere Apoptosesignale [8]. Kankotia und Stacpoole stellten die Hypothese auf, dass die durch DCA verminderte Bildung und Freisetzung von Milchsäure die Mikroumgebung des Tumors verändern und die Funktion der Immunzellen verbessern könnte. Sie berichteten außerdem über synergistische Wirkungen in vitro bei der Kombination von DCA mit unterschiedlichen Medikamenten (z.B. Bortezomib und Arsen-Trioxid) bzw. mit Bestrahlung bei verschiedenen Tumorzelllinien und nahmen daher an, dass DCA möglicherweise nicht nur die Apoptose fördere, sondern auch die Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie aufheben könne [8].

Zur Prävalenz der Anwendung von DCA bei Krebspatienten stehen keine Daten zur Verfügung.

DCA ist in den USA und in Europa außer im Rahmen klinischer Studien nicht legal als Medikament oder Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, wird aber als Orphan-Arzneimittel gelistet [19].

Für die Anwendung von DCA zur Tumortherapie wurde ein Patentantrag gestellt und anschließend wieder zurückgezogen [13]. Die FDA verbot am 17.07.2007 den Lieferanten die Weiterproduktion und den Verkauf von DCA in den USA

Im Internet sind Kapseln, die laut Etikett 300 mg Natrium-Dichloracetat enthalten sollen, für 0,60–1 € je Kapsel erhältlich. Die monatlichen Ausgaben für eine typische Dosierung von 6,25 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich würden sich somit auf ungefähr 50–60 € belaufen.

Es liegen mehrere Studien vor, die über eine geringe Toxizität von DCA berichten, wenn es über einen kurzen Zeitraum angewendet wird [5,27-30]. Tierstudien belegen jedoch keinen sogenannten NOAEL (engl. „no observed adverse effect level“: höchste Dosis, bei der noch keine unerwünschten Wirkungen eintreten), und stellen toxische Effekte von DCA auf die Nieren, peripheren Nerven und das Knochenmark fest [1, 4, 6, 31, 32].

Periphere Neuropathien mit Taubheitsgefühl, Parästhesien und Gangstörungen sind die im Rahmen klinischer Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen. Kaufmann et al. beschrieben bei Jugendlichen und Erwachsenen mit einer genetisch bedingten Mitochondrienerkrankung, die 25 mg/kg DCA pro Tag über mehrere Wochen oder Monate erhalten hatten, motorisch-sensorische axonale Neuropathien ohne Demyelinisierung [33]. In ihrer Phase-I-Studie berichteten Michelakis et al. kein Auftreten peripherer Neuropathien bei der Dosisstufe 6,25 mg/kg [5]. Zwar werden auch schwere Verläufe von Neuropathien beschrieben [34], doch gelten die meisten neurologischen Toxizitäten als reversibel. Ihre Rückbildung kann jedoch mehrere Monate dauern [35].

Andere in diesen klinischen Phase-I-Studien mit Tumorpatienten beschriebene unerwünschte Wirkungen waren Fatigue, gastrointestinale Beschwerden und reversible Leberzellschädigungen [9, 36, 37, 23]. Eine Studie zu DCA wurde aufgrund von Sicherheitsbedenken nach dem frühen Tod zweier Patienten abgebrochen. Es war jedoch unklar, ob die Todesfälle mit der Applikation von DCA zusammenhingen [20].

Folgende Bedingungen können als Kontraindikationen für die Anwendung von DCA gelten: allergische Reaktionen auf halogenierte organische Säuren in der Anamnese, Vorliegen einer mittel- oder höhergradiger peripheren Neuropathie aufgrund von Begleiterkrankungen (wie multipler Sklerose) und Lebererkrankungen.

Da bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, häufig neurologische Toxizitäten auftreten, könnte sich das Risiko einer Neuropathie sprunghaft erhöhen [3]. Dies könnte beispielsweise bei Wirkstoffen wie Bortezomib, Oxaliplatin, Cisplatin oder Thalidomid der Fall sein.

Ergebnisse von Untersuchungen mit Zellkulturen sprechen dafür, dass DCA die Zytotoxizität von Cisplatin und Doxorubicin, nicht aber die von Temozolomid, reduzieren könnte [36].

Zur Anwendung von DCA während der Schwangerschaft und Stillzeit stehen keine Daten zur Verfügung. Die Mehrzahl der In-vitro-Analysen wies keine mutagenen Effekte von DCA nach. Bei Ratten hat DCA jedoch einen embryotoxischen und teratogenen Effekt mit dosisabhängigen kardiovaskulären Schäden bzw. Schäden des Urogenitaltrakts [1]. Mehrere Behörden, darunter die FDA listen DCA als möglichen „krebsinduzierenden“ Wirkstoff bei Menschen.

Stacpoole beschrieb leichte sedative bzw. anxiolytische Wirkungen nach oraler und parenteraler Applikation von DCA bei einzelnen Probanden [37].

DCA wird häufig in Qualitäten wie „Industriequalität“ oder „technischer Qualität“ angeboten, die möglicherweise nicht den Standards pharmazeutischer Qualität entsprechen. Zur Lagerung und Haltbarkeit von DCA geben die Lieferanten maximal ein Jahr an