CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der primären Diagnostik. Pathogenetisch besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen oder auch eine fehlende Abgrenzbarkeit gegenüber dem Primärtumor, so dass letzterer nicht sicher identifizierbar ist.
Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen. Bei prognostisch günstigen Subtypen kann ein kurativer Therapieanspruch bestehen, bei prognostisch ungünstigen Subtypen ist der Therapieanspruch palliativ.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Der Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Definiert ist es als
histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor
Primärtumor unbekannt nach Abschluss der primären Diagnostik
2.2Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 4-15/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 2–3% aller Tumorerkrankungen [1, 2, 3]. Die Mortalität beträgt 6,2 auf 100.000 [3]. Damit lag das CUP-Syndrom an 6. Stelle der Todesursachen bei bösartigen Erkrankungen in Deutschland im Jahr 2015 [3]. Der Altersgipfel liegt bei 53–62 Jahren, die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen m:w ca. 1:1 [4].
Die Inzidenz ist in der letzten Dekade rückläufig, das Überleben in Registerdaten etwas verlängert [5]. Dies ist ein Ergebnis verbesserter Diagnostik und Therapie sowie vermutlich auch intensiverer Behandlung betagter Menschen in westlichen Ländern.
2.3Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend hypothetisch. Es besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. In einigen Fällen können Primärtumor und Metastasen nicht unterscheidbar sein, z. B. bei Tumoren in Leber und Lunge. Ein Primärtumor kann spontan regredient oder unbemerkt entfernt worden sein, z. B. als „Naevus“ oder als „Adenom“. Die Stammzelltheorie des Krebses erlaubt einen Ansatz zur Erklärung des Phänomens CUP: Bei der asynchronen Teilung der maligne transformierten Stammzelle können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind und an anderer Stelle bei günstigem Mikroenvironment Metastasen bilden [6]. Dies kann sehr früh im Krankheitsverlauf geschehen [7]. Die Tumorgenomik mit eindeutiger Dokumentation von klonaler Evolution bei verschiedenen Tumorerkrankungen untermauert diese Hypothese. Zudem kann ein Wechsel des Phänotyps vorkommen, so dass die Beziehung von Metastasen und Primärtumor nicht erkannt werden – selbst Adeno- und Plattenepithelkarzinome können aufgrund von Analysen des Mutationsspektrums gelegentlich dem gleichen Primärtumor zugeordnet werden.
2.4Risikofaktoren
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Spezifische Maßnahmen gibt es aufgrund der Natur der Erkrankung mit unbekanntem Primärtumor nicht.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen sind möglich und müssen unterschieden werden. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien (Histologie, Primärtumoren und Einteilung)
Die Verteilung histologischer Subtypen beim CUP-Syndrom ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Histologie | % |
|---|---|
Adenokarzinom | 40-60 |
undifferenziertes Karzinom | 15-30 |
Plattenepithelkarzinom | 15-20 |
kleinzelliges/neuroendokrines Karzinom | 3-5 |
andere | 1-3 |
In jedem Fall ist die weitere Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker erforderlich. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft dennoch nicht möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums von möglichen Primärtumoren [11, 12], siehe Tabelle 2.
Die molekulare Charakterisierung mittels Tests zur Erfassung von Genexpressions-, DNA-Methylierungs- oder Mikro-RNA-Mustern erlauben mit 85-90% Genauigkeit die Zuordnung des möglichen Primärtumors [13, 14]. Ob dies zu besseren Behandlungsmöglichkeiten mit verbessertem Überleben führt, ist aber sehr zweifelhaft. Zumindest für die CancerTypeID-Plattform konnte kein Vorteil gezeigt werden [15, 16].
Die Anwendung von NGS-Panel-Tests zur Untersuchung von Tumorgewebe auf ‚actionable targets‘, also auf Treibermutationen sowie zur Abschätzung der Tumormutationslast (TMB – Tumor Mutation Burden), die zu therapeutischen Konsequenzen führen können, beginnt sich durchzusetzen. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren angehbare ‚targets‘ bei ca 15-20% [17, 18, 19]. Hinweise auf mögliche Sensitivität gegenüber Immuncheckpointinhibitoren sind ebenfalls häufig [20, 21, 22].
Nur bei 10-20% von Patienten mit CUP-Syndrom wird der Primärtumor ante mortem, selbst in Autopsieserien nur in 50-85% identifiziert. Die Verteilung der Primärtumoren ist in Tabelle 3 zusammengefasst: links die Rate an tatsächlich bei der Autopsie identifizierten, rechts eine aktuelle Serie mit nicht autoptisch verifizierten Ergebnissen eines Genexpressionstests.
Lokalisation des Primärtumors | Autopsie [23] % | Genexpressionstest CancerTypeID [24] % |
|---|---|---|
Lunge | 27 | 12 |
Pankreas | 24 | 5 |
Niere | 8 | 4 |
Leber/Gallenwege | 8 | 24 |
Genital | 7 | 11 |
Kolon/Rektum | 7 | 11 |
Magen | 6 | 4 |
Blase/Harnwege | 1 | 12 |
Mamma | 1 | 5 |
andere | je <1% | je <3% |
Eine Sonderform stellen CUP-Syndrome mit zervikalen Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Die Verteilung der Primärtumoren ist in Tabelle 4 zusammengestellt.
Lokalisation des Primärtumors | % |
|---|---|
Kopf-Hals-Tumore | 60-80 |
Lunge | 15-25 |
Schilddrüse | 5-10 |
alle anderen zusammen | <5% |
Das Verteilungsmuster der Metastasierung von Patienten mit CUP-Syndrom findet sich in Tabelle 5.
Befallsmuster | % |
|---|---|
primär lokalisiert (solitär oder Befall einer Lymphknotenregion | 15-25 |
primär disseminiert | 75-85 |
Lymphknoten | 40-45 |
Leber | 30-40 |
Skelett | 25-35 |
Lunge | 30-40 |
Pleura | 5-15 |
Peritoneum | 5-10 |
ZNS | 5-10 |
Nebennieren | ~ 6% |
Haut | ~ 4% |
5.2Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt Prognose- und Therapie-orientiert. Dazu gehören Staging und Erfassung der definierten Entitäten, (siehe Tabelle 6 und Abbildung 1), Erstellung einer Arbeitsdiagnose bzw. Identifikation des Primärtumors.
Wenn eben möglich, sollte eine histologische und nicht nur eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden. Histologie, Immunhistologie und Molekularbiologie liefern Hinweise von erheblicher, therapeutischer Relevanz für die Eingrenzung des möglichen Primärtumors und Formulierung einer Arbeitsdiagnose sowie zur Therapieplanung. Materialgewinnung für die Histologie ist daher früh im Rahmen der Primärdiagnostik erforderlich.
5.2.1Erstdiagnose
5.2.1.1Basisprogramm
Am Beginn der Diagnostik steht ein diagnostisches Basisprogramm, siehe Tabelle 6.
Weitere Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach den prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 7. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden (<10%).
Mit der PET-CT zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist etwas häufiger möglich als mit der konventionellen CT. Eine aktuelle Metaanalyse ergibt – bei erheblicher Heterogenität der häufig retrospektiven Studien – eine Detektionsrate von 40,9% [25]. Die neuerdings verfügbare PET-MRT erzielt bei manchen Lokalisationen durch höhere Auflösung noch etwas bessere Ergebnisse [26].
5.2.1.2Weitere Diagnostik (über das Basisprogramm hinaus)
Die weitere Diagnostik orientiert sich an der Anamnese, der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Manifestation | Anmerkungen |
|---|---|
lokal begrenzt (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion) |
|
Befall zervikaler Lymphknoten | |
Befall axillärer Lymphknoten bei Frauen |
|
Neuroendokrine Tumore (Grad I-II) | |
Neuroendokrine Tumore (Grad III) |
|
Kolon-typisches Adenokarzinom (immunhistochemisch CK7-, CK20+, CDX2+) |
|
alle anderen |
|
5.3[Kapitel nicht relevant]
5.4Prognostische Faktoren
Die mediane Überlebenszeit bei CUP-Syndrom liegt bei 6-10 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensraten bei 25–40%, die 5-Jahres-Überleben bei 5–15% [10, 31]. Definierte Subgruppen mit günstiger Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Manifestation | Anmerkungen |
|---|---|
lokale (resezierbare) Erkrankung | solitäre Metastase, Befall einer Lymphknotenregion |
zervikale Lymphknotenmetastase eines Plattenepithel- oder undifferenzierten Karzinoms | |
axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen | siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau |
inguinale Lymphknotenmetastase | |
Peritonealkarzinose durch ein (papilläres) Adenokarzinnom bei Frauen | |
extragonadale Keimzelltumore | Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, zytogenetisch i12p; siehe Onkopedia Keimzelltumoren des Mannes |
Neuroendokrine Tumore | |
Kolontypisches Adenokarzinom | immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+ |
Hormonsensitive Karzinome | |
Spezifische Histologie | z. B. Melanom, Sarkom u.a. |
TKI-sensitive Treibermutation | z.B. aktivierende EGFR-Mutation, EML4-ALK-Rearrangement, BRAF-Mutation u.a. |
Immunogene Tumorbiologie | z.B. Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Mismatch-Repair-Defekte (MMR) |
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach
dem Vorliegen einer definierten Gruppe, siehe Tabelle 8
dem Befallsmuster
der Histologie/Immunhistologie
dem Genexpressionsprofil und dem Screening auf Treibermutationen
der Arbeitsdiagnose
dem Allgemeinzustand und dem Therapiewunsch des Patienten.
Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie, siehe Kapitel 6. 1. 1. und Kapitel 6. 1. 2. Die Mehrzahl der Patienten (ca 70-85%) fallen jedoch nicht darunter und werden als ‚ungünstige Manifestationen‘ zusammengefasst, siehe Kapitel 6. 1. 3.
Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 zusammengefasst.
6.1.1Lokalisierte Stadien
Bei solitärer Metastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion erfolgt eine lokale radikale Therapie in kurativer Intention [10, 31].
6.1.1.1Regional begrenzte thorakale/mediastinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten. Primärtumore sind häufig pulmonal, aber auch Mammakarzinom oder extragonadale Keimzelltumoren kommen vor. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben. Mittels Immunhistologie ist eine nähere Zuordnung des möglichen Primärtumors häufig möglich. Immer ist nach Treibermutationen zu fahnden.
Ergänzende Diagnostik
PET-CT und Bronchoskopie empfohlen, siehe Onkopedia Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom.
Therapie
Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend Radiatio/Radiochemotherapie, oder primäre Radiochemotherapie
bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation: siehe Kapitel 6.1.2.6
6.1.1.2Solitäre inguinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor zurückzuführen.
Ergänzende Diagnostik
Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, ggf. Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms), HPV-Status im Tumorgewebe
Therapie
Exstirpation
anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege, ggf. als Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie, vgl. z.B. Onkopedia Analkarzinom
6.1.1.3Solitäre Hirnmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Mammakarzinom.
Ergänzende Diagnostik
MRT-Schädel (auch zum Ausschluss weiterer Metastasen), PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat.
Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich
Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5 cm
(Ganzhirn-)Bestrahlung nur bei unvollständiger Resektion oder zahlreichen Herden bzw. nach histologischem Befund (bei kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen)
6.1.1.4Solitäre Lungenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel. Die Abgrenzung zum primären Lungenkarzinom ist oft schwierig.
Therapie
Therapie:
atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische hiläre mit/ohne mediastinale Lymphadenektomie
ggfs. Radiatio oder adjuvante Chemotherapie, je nach Histologie und Einzelfall
6.1.1.5Solitäre Knochenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.
Ergänzende Diagnostik
Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.)
Therapie
Resektion in kurativer Intention
gegebenenfalls anschließend Radiatio
bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio
ggfs. Immuncheckpointblockade oder TKI-Therapie [34]
6.1.1.6Solitäre Lebermetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel [35]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (Karzinoid!) haben eine günstige Prognose.
Therapie [36]
Resektion; lokal ablative Therapieverfahren
Palliative Chemotherapie, wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., disseminierte Erkrankung
6.1.1.7Solitäre Metastase eines malignen Melanoms
Häufigkeit und Primärtumor
Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor [37]. Bei 55% der Patienten sind BRAF-Mutationen nachweisbar [38] mit entsprechender Behandlungsoption.
Therapie
Resektion - analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor, siehe Onkopedia Leitlinie Melanom
6.1.1.8Solitäre Haut- oder Weichteilmetastase außer Melanom einschl. Merkelzelltumor
Häufigkeit und Primärtumor
Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigste Primärtumore, DD seltene Tumoren, besonders Merkelzelltumor [39].
Therapie
Resektion, ggf. anschließend Radiatio
Bei Merkelzelltumor Option einer Immuncheckpointblockade mit Durvalomab, Avelumab oder Pembrolizumab,falls keine kurative Resektion/Radiatio möglich
6.1.1.9Zervikale Lymphknotenmetastasen
6.1.1.9.1Level I, II, III, V, VI (nicht Level IV = supraklavikulär)
Häufigkeit und Primärtumor
3–9% aller Tumoren im HNO-Bereich, 70–90% Männer
50% Plattenepithelkarzinom, 35% undifferenziertes Karzinom, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, CK14, p63)
Lokoregionäre Primärtumoren in 70–80% (Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse), ca. 15–25% Lungenkarzinome
Tumoren mit HPV-DNA-Nachweis oder p16-Expression stammen häufig aus dem Oropharynx (besonders Tonsillen und Zungengrund); die Prognose ist besser als bei HPV-negativen Tumoren, Radiotherapie kann auf kleineres Feld (Oropharynx) begrenzt werden. Der Oropharynx muss sehr sorgfältig exploriert werden, ggfs. ist eine Mukosektomie des Zungengrundes sinnvoll [40].
5-Jahres-Überleben bei N1-Befall 61%, N2-Befall 51%, N3-Befall 26%; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57%, ECE- 82% [27, 40, 41, 42].
Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit oder ohne anschließende postoperative Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio
Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio oder FND mit anschl. kombinierter Radiochemotherapie
Bei N3-Stadien oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung, R1-Resektion): FND, anschließend kombinierte postoperative Radiochemotherapie. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.
Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio. Heilung selten, aber 2-Jahres-Überlebensrate ca. 50%.
Einen Überblick zum Vorgehen bei CUP im Kopf-Hals-Bereich nach Neck Dissection gibt Tabelle 9.
6.1.1.9.2Level IV (supraklavikuläre = tiefe caudojuguläre zervikale Lymphknoten)
Häufigkeit und Primärtumor
Als lokalisierte Form sehr selten, meist parallel disseminierte Erkrankung
Adenokarzinom 35%, Lungenkarzinom als Primärtumor 50%
„Virchowsche Drüse“: Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u.v.a. möglich
Therapie [45]
Plattenepithel-, undifferenziertes und Adenokarzinom: LK-Exstirpation, anschließend Radiatio
Neuroendokrines (kleinzelliges) Karzinom: s.u., solitäre Metastase eines neuroendokrinen (kleinzelligen) Karzinoms
6.1.1.10Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen
Häufigkeit und Primärtumor
Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Diagnostik und Therapie wie bei nodal positivem Mammakarzinom (gegebenenfalls bis zum Beweis des Gegenteils – Immunhistologie!).
Bei Frauen in 75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor
sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)
5-Jahres-Überleben 50–88%
Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom [28]
Axilladissektion (Level I + II)
Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich
Adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau
anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie
anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor
zusätzlich Anti-HER2-Therapie bei HER2-positivem Tumor
Therapie bei Plattenepithelkarzinom
Axilladissektion
anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen
6.1.2Fortgeschrittene Stadien
6.1.2.1Extragonadale Keimzelltumoren
Häufigkeit und Primärtumor
Kriterien: Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/ mediastinal/pulmonal, rascher Progress, Isochromosom i12p.
Therapie [10]
Cisplatin-Etoposid-basierte Polychemotherapie wie bei metastasiertem Hodentumor in kurativer Intention, siehe Onkopedia Hodenkarzinom
6.1.2.2Neuroendokrine Tumore
6.1.2.2.1Gut differenzierte neuroendokrine Tumore – NET Grad I-II
Häufigkeit und Primärtumor
Ein unbekannter Primärtumor ist bei Metastasen eines gut differenzierten neuroendokrinen Karzinoms nicht selten, bis zu 20%. Der Spontanverlauf meist günstig, häufig treten multiple Leber-, seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf [48]. Mittels spezifischer Immunhistologie und Genexpressionsdiagnostik lässt sich fast immer der Typ ‚pankreatischer NET‘ vom Typ ‚Darm-NET‘ unterscheiden und so auch häufig der Primärtumor lokalisieren [46].
Ergänzende Diagnostik
68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT; hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET, s. ENETs-Leitlinie NET [29]
Therapie
6.1.2.2.2Undifferenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinome
Häufigkeit und Primärtumor
Kleinzellige neuroendokrine Karzinome können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapie-Sensitivität.
analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom mit Platin-Etoposid-basierter Chemotherapie, ggf. plus Radiatio, siehe Onkopedia kleinzelliges Lungenkarzinom
6.1.2.3Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom
Kriterien
weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden [49]. Die Prognose ist ungünstiger als bei primärem Ovarialkarzinom [50].
Therapie:
analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab.
6.1.2.4Hormonsensitives Karzinom
6.1.2.4.1Mammakarzinom
Weitere Kriterien
Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer Lymphknotenbefall, supraklavikulärer Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytische-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch: Hormonrezeptor-, HER2-, Mammaglobin A, GCDFP-15 oder GATA3-Expression [12].
Therapie
antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom
6.1.2.4.2Kriterien für ein Prostatakarzinom
Weitere Kriterien
osteoplastische Skelettmetastasierung, Positivität im PSMA-PET-CT, immunhistologisch Nachweis von NKX3.1 oder PSA [12].
Therapie
antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Prostatakarzinom, siehe Onkopedia Prostatakarzinom
6.1.2.5Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+)
Weitere Kriterien
Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinos
Therapie [51]
analog zum metastasierten Kolonkarzinom, siehe Onkopedia Kolonkarzinom bzw. Onkopedia Rektumkarzinom
6.1.2.6CUP mit identifizierter Treibermutation
Ein hochinteressanter Ansatz in der Behandlung ist die Therapie aufgrund der Untersuchung sogenannter ‚druggable targets‘ an den Tumorzellen. Dabei werden mit immunhistochemischen und molekulargenetischen Methoden Schrittmachermutationen an Tumorzellen untersucht mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen zu identifizieren, die die Behandlung leiten können. Die bevorzugte Technologie zur Erfassung sind Panel-Tests oder umfassende Genomsequenzierungen mittels NGS s.o., Diagnostik. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Substanzen angehbare ‚druggable targets‘ bei ca 15% [17, 18, 19]. Beispiele sind aktivierende EGFR-Mutationen, EML4-ALK-Rearrangement, aktivierende BRAF-Mutation u.v.a.
Therapie
analog bekanntem Primärtumor mit entsprechender Treibermutation. Erste Berichte über gutes Ansprechen liegen vor [17].
6.1.2.7CUP mit immunogener Tumorbiologie
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (MMR) führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit hohem Ansprechen auf eine Therapie mit Pembrolizumab. Untersuchungen bei CUP im Hinblick auf andere Prädiktoren für ein mögliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade (z.B. PD1/PDL1-Expression, Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Tumormutationslast u.a.) können die Therapie leiten [20, 21, 22, 52].
Therapie
bei MSI-h oder MMR-Defekt Therapie mit Pembrolizumab
bei immunogener Tumorbiologie: PD1/PDL1-Checkpointinhibitor erwägen
(Achtung: off-label Therapie)
6.1.3Prognostische ungünstige Manifestationen
Kriterien
disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen, siehe Kapitel 5. 4. Prognose und Kapitel 6. Therapie). Diese ‚ungünstigen Manifestationen‘ machen 70-85% der CUP-Situationen aus!
Therapie
Das Therapieziel ist palliativ, d.h. Verlängerung des Lebens / Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Chemotherapie ist entscheidend, dass die Therapie den Chemotherapie-sensitivsten denkbaren Ausgangstumor miterfasst. Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, funktionellem Status und Therapiewunsch analog einem geriatrischen Assessment sinnvoll.
Eine Übersicht über das weitere Vorgehen gibt Abbildung 1.
6.1.3.1Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP)
Erstlinientherapie
‚Französisches Regime‘ (cave Toxizität): Cisplatin – Gemcitabin [56]
Gemcitabin – Irinotecan ‘ (cave Toxizität) [54]
Bei Komorbidität oder schlechtem AZ: Monotherapie z.B. mit Gemcitabin
In vielen Fällen wird eine Behandlung analog dem vermuteten Primärtumor durchgeführt. Dies kann sinnvoll sein, ist aber nicht evidenzbasiert. Eine Ausrichtung an den Ergebnissen durch genetisches Profiling mit einem 92-Gen-Test ergab in zwei randomisierten Studien keinen Vorteil für eine ‚personalisierte‘, am mutmaßlichen Primärtumor orientierten Therapie gegenüber empirischer Chemotherapie [15, 16]. Epigenetisches Profiling zeigt in einer retrospektiven Untersuchung einen moderaten Vorteil gegenüber einer empirischen Chemotherapie [13]. In aller Regel ist derzeit aufgrund der besseren Evidenz eine empirische Chemotherapie vorzuziehen.
Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.
Zweitlinientherapie [10, 57, 58, 59]
Es gibt keine überzeugenden Studien für die Zweitlinientherapie [10]. Die wenigen vorliegenden Untersuchungen geben Auskunft über kleine Zahlen selektierter Patienten. Folgende Regime zeigen eine z.T. geringe Effektivität:
Gemcitabin – Irinotecan (nach Platin-Taxan-basierter Erstlinientherapie) [57]
Gemcitabin Monotherapie [58]
Erlotinib - Bevacizumab [59]
Oxaliplatin –Capecitabin [60]
In der zweiten Linie ist zudem immer eine empirische Therapie anhand der Arbeitsdiagnose zu überlegen. Die Untersuchung auf spezifische Treibermutationen kann Basis einer Zweitlinienbehandlung sein, (siehe Kapitel 6.1.2.6), ebenso wie Hinweise auf eine immunogene Tumorbiologie Grundlage einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren, siehe Kapitel 6.1.2.7.
Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.
Zielgerichtete Therapie (monoklonale Antikörper, Tyrosin- oder Multikinaseinhibitoren, u.a.)
Es liegen nur einzelne Studien vor, die unter Verzicht auf ‚qualifizierende‘ Biomarker bei CUP zielgerichtete Substanzen eingesetzt haben. Die Chemotherapiekombination Carboplatin und Paclitaxel wurde in einer Untersuchung kombiniert mit Erlotinib und Bevacizumab, in einer weiteren Untersuchung mit Belinostat, einem HDAC-Inhibitor. Richtungsweisende Vorteile zeigten sich nicht, ebenso wenig wie bei einer Erhaltungstherapie mit Gefitinib. Eine aktuelle deutsche Studie zeigt keinen Stellenwert für Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie [61]. Eine chinesische Untersuchung ergibt einen moderaten Vorteil einer Behandlung mit Sunitinib bei ossärer Metastasierung [62]. Insgesamt kann für eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern bzw. zielgerichteten Substanzen ohne Nachweis einer entsprechenden qualifizierenden Tumorbiologie keine Empfehlung gegeben werden. Ganz anders kann es aussehen bei Nachweis signifikanter Treibermutationen, siehe Kapitel 6.1.2.6. Eine entsprechende internationale Studie unter deutscher Leitung rekrutiert seit 2018 [63].
Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren
Die Mutationslast, Mikrosatelliteninstabilität und Expression von PDL1 ist Gegenstand aktueller Studien bei CUP. In Einzelfällen ist in der Zweitlinientherapie ein Therapieversuch mit PD1-/PDL1-Antikörpern zu rechtfertigen, bei MSI-h oder MMR-Defizienz bereits in der ersten Linie, siehe Kapitel 6.1.2.7.
6.1.3.2Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma) – SqCUP
Die Histologie erlaubt keinen Rückschluss auf den Sitz des primären Plattenepithelkarzinoms. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen die Regel, kommt aber auch bei Kopf-Hals-Tumoren nicht selten vor [64]. Bei zervikalen Lymphknotenmetastasen ist bei HPV-Nachweis ein Primärtumor im Oropharynx hochwahrscheinlich, siehe Kapitel 6.1.1.9. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome ansonsten wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, so dass eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.
Therapie
Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/Fluoropyrimidin oder Carboplatin AUC=2 / Paclitaxel 50mg/m2 wöchentlich, möglichst plus Bestrahlung
in der Zweitlinientherapie ist ein Immuncheckpointinhibitor sinnvoll, insbesondere bei Hinweis auf eine immunogene Tumorbiologie
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1Skelettmetastasierung
Therapie
Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio
Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie
Eine besondere Situation liegt vor bei Wirbelsäulenmetastasen mit Rückenmarkkompression: onkologischer Notfall! Die Prognose ist ungünstig, insbesondere bei gleichzeitigem Nachweis viszeraler Metastasen und wenn der Pat. nicht mehr gehen kann. Eine umgehende Operation oder Radiatio kann ein Transversalsyndrom häufig verhindern [65].
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1[Kapitel nicht relevant]
8.2Nachsorge
Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungsgrade nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt:
Bei kurativer Therapieintention: intensive Nachsorge
Bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge
9Literatur
Cancer Incidence Statistics; Cancer Research, UK. 2018; https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/incidence
Kraywinkel K, Zeissig SR. Epidemiologie des CUP-Syndroms in Deutschland. Der Onkologe. 23:966-73, 2017.
RKI. Todesursachenstatistik in Deutschland 2015, ICD10 C80. 2017; https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/Tabellen/sterbefaelle-krebs-insgesamt.html .
Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R et al.: Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 5:3403-3410, 1999. PMID:10589751
Schroten-Loef C, Verhoeven RHA, de Hingh I et al.: Unknown primary carcinoma in the Netherlands: decrease in incidence and survival times remain poor between 2000 and 2012. Eur J Cancer 101:77-86, 2018. DOI:10.1016/j.ejca.2018.06.032
Lee G, Hall RR, 3rd, Ahmed AU: Cancer Stem Cells: Cellular Plasticity, Niche, and its Clinical Relevance. J Stem Cell Res 6:pii:363, 2016. DOI:10.4172/2157-7633.1000363
Hosseini H, Obradovic MM, Hoffmann M et al.: Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature 540:552-558, 2016. DOI:10.1038/nature20785
Hemminki K, Forsti A, Sundquist K, Li X: Cancer of unknown primary is associated with diabetes. Eur J Cancer Prev 25:246-251, 2016. DOI:10.1097/CEJ.0000000000000165
Hemminki K, Chen B, Melander O et al.: Smoking and body mass index as risk factors for subtypes of cancer of unknown primary. Int J Cancer 136(1):246-247, 2015. DOI:10.1002/ijc.28969
Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of Unknown Primary. In: DeVita VTJ, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer Principles & Practice of Oncology. 10 ed. Philadelphia, Baltimore, New York: Walters Kluwer Health: 1720-1737, 2015.
Losa F, Iglesias L, Pane M et al.: 2018 consensus statement by the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the diagnosis and treatment of cancer of unknown primary. Clin Transl Oncol 20:1361-1372, 2018. DOI:10.1007/s12094-018-1899-z
Kandalaft PL, Gown AM: Practical Applications in Immunohistochemistry: Carcinomas of Unknown Primary Site. Arch Pathol Lab Med 140:508-523, 2016. DOI:10.5858/arpa.2015-0173-CP
Moran S, Martinez-Cardus A, Sayols S et al.: Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol 17:1386-1395, 2016. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30297-2
Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD: Poorly differentiated neoplasms of unknown primary site: diagnostic usefulness of a molecular cancer classifier assay. Molecular diagnosis & therapy. 19:91-97, 2015. DOI:10.1007/s40291-015-0133-8
Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y et al.: Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol 37:570-759, 2019. DOI:10.1200/JCO.18.00771
Fizazi K, Maillard E, Penel N et al.: A phase 3 trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with an carcinoma of unknown primary site. Ann Oncol 30(Suppl. 5):v851-v943, 2019. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/A-phase-3-trial-of-empiric-chemotherapy-with-cisplatin-and-gemcitabine-or-systemic-treatment-tailored-by-molecular-gene-expression-analysis-in-patients-with-carcinomas-of-an-unknown-primary-CUP-site-GEFCAPI-04
Varghese AM, Arora A, Capanu M et al.: Clinical and molecular characterization of patients with cancers of unknown primary in the modern era. Ann Oncol 12:3015-3021, 2017. DOI:10.1093/annonc/mdx545
Löffler H, Pfarr N, Kriegsmann M et al.: Molecular driver alterations and their clinical relevance in cancer of unknown primary site. Oncotarget 7:44322-44329, 2016. DOI:10.18632/oncotarget.10035
Ross JS, Wang K, Gay L et al.: Comprehensive Genomic Profiling of Carcinoma of Unknown Primary Site: New Routes to Targeted Therapies. JAMA Oncol 1:40-49, 2015. DOI:10.1001/jamaoncol.2014.216
Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics 51:202-206, 2019. DOI:10.1038/s41588-018-0312-8
Kramer A, Losa F, Moch H, al. E. Genomic profiling of carcinomas of unknown primary (CUP) to support clinical decisions. J Clin Oncol. 2018;Suppl1:Abstract e24162, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e24162
Gatalica Z, Xiu J, Swensen J, Vranic S. Comprehensive analysis of cancers of unknown primary for the biomarkers of response to immune checkpoint blockade therapy. Eur J Cancer 94:179-186, 2018. DOI:10.1016/j.ejca.2018.02.021
Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 43:2026-2036, 2007. DOI:10.1016/j.ejca.2007.06.023
Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR et al.: Molecular Gene Expression Profiling to Predict the Tissue of Origin and Direct Site-Specific Therapy in Patients With Carcinoma of Unknown Primary Site: A Prospective Trial of the Sarah Cannon Research Institute. J Clin Oncol 31:217-23, 2013. DOI:10.1200/JCO.2012.43.3755
Burglin SA, Hess S, Hoilund-Carlsen PF, Gerke O: 18F-FDG PET/CT for detection of the primary tumor in adults with extracervical metastases from cancer of unknown primary: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 96:e6713, 2017. DOI:10.1097/MD.0000000000006713
Sekine T, Barbosa FG, Sah BR et al.: PET/MR Outperforms PET/CT in Suspected Occult Tumors. Clin Nucl Med 42:e88-e95, 2017. DOI:10.1097/RLU.0000000000001461
Mackenzie K, Watson M, Jankowska P et al.: Investigation and management of the unknown primary with metastatic neck disease: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. The J Laryngol Otol 130(S2):S170-S175, 2016. DOI:10.1017/S0022215116000591
Pentheroudakis G, Lazaridis G, Pavlidis N: Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAx): a systematic review of published evidence. Breast Cancer Res Treat 119:1-11, 2010. DOI:10.1007/s10549-009-0554-3
Sundin A, Arnold R, Baudin E et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging. Neuroendocrinology. 105:212-244, 2017. DOI:10.1159/000471879
Keck KJ, Maxwell JE, Menda Y et al.: Identification of primary tumors in patients presenting with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surgery 161:272-279, 2017. DOI:10.1016/j.surg.2016.05.055
Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N et al.: Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 26 Suppl 5:v133-138, 2015. DOI:10.1093/annonc/mdv305
Matsunaga S, Shuto T, Kobayashi N: Gamma Knife Radiosurgery for Metastatic Brain Tumors from Cancer of Unknown Primary. World Neurosurg 122:e1465-e1471, 2019. DOI:10.1016/j.wneu.2018.11.086
Rades D, Dziggel L, Janssen S et al.: Predictive Factors for Local Control and Survival in Patients with Cancer of Unknown Primary (CUP) Irradiated for Cerebral Metastases. Anticancer Res 38:2415-2418, 2018. DOI:10.21873/anticanres.12492
Raghav K, Poage G, Schnabel CA, Varadhachary G. Resolving diagnostic uncertainty in bone-predominant metastases in cancer of unknown primary (CUP) using the 92-gene assay. JClinOncol. 2018;Suppl. 1:#12064, 2018. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.12064
Algin E, Ozet A, Gumusay O et al.: Liver metastases from adenocarcinomas of unknown primary site: management and prognosis in 68 consecutive patients. Wiener klinische Wochenschrift 128:42-47, 2016. DOI:10.1007/s00508-015-0858-8
Swaid F, Downs D, Rosemurgy AS: A practical approach to liver metastasis from unknown primary cancer: What surgeons need to know. Cancer genetics 209:559-566, 2016. DOI:10.1016/j.cancergen.2016.08.004
Bae JM, Choi YY, Kim DS et al.: Metastatic melanomas of unknown primary show better prognosis than those of known primary: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Acad Dermatol 72:59-70, 2015. DOI:10.1016/j.jaad.2014.09.029
Gos A, Jurkowska M, van Akkooi A et al.: Molecular characterization and patient outcome of melanoma nodal metastases and an unknown primary site. Ann Surg Oncol 21:4317-4323, 2014. DOI:10.1245/s10434-014-3799-y
Handa U, Kundu R, Dimri K: Cutaneous Metastasis: A Study of 138 Cases Diagnosed by Fine-Needle Aspiration Cytology. Acta Cytol 61:47-54, 2017. DOI:10.1159/000453252
Cheraghlou S, Torabi SJ, Husain ZA et al.: HPV status in unknown primary head and neck cancer: Prognosis and treatment outcomes. Laryngoscope 129:684-691, 2019. DOI:10.1002/lary.27475
Muller von der Grun J, Tahtali A, Ghanaati S, Rodel C, Balermpas P. Diagnostic and treatment modalities for patients with cervical lymph node metastases of unknown primary site - current status and challenges. Radiation oncology (London, England). 2017;12(1):82.
Arosio AD, Pignataro L, Gaini RM, Garavello W. Neck lymph node metastases from unknown primary. Cancer Treat Rev. 2017;53:1-9.
Müller von der Grün J, Bon D, Rödel C, Balermpas P: Patterns of care analysis for head & neck cancer of unknown primary site: a survey inside the German society of radiation oncology (DEGRO). Strahlenther Onkol 194:750-758, 2018. DOI:10.1007/s00066-018-1308-0
Cabrera Rodriguez J, Cacicedo J, Giralt J et al.: GEORCC recommendations on target volumes in radiotherapy for Head Neck Cancer of Unkown Primary. Crit Rev Oncol Hematol 130:51-59, 2018. DOI:10.1016/j.critrevonc.2018.07.006
Franzen A, Günzel T, Buchali A, Coordes A: Etiologic and differential diagnostic significance of tumor location in the supraclavicular fossa. Laryngoscope128:646-650, 2018. DOI:10.1002/lary.26775
Yang Z, Klimstra DS, Hruban RH, Tang LH. Immunohistochemical Characterization of the Origins of Metastatic Well-differentiated Neuroendocrine Tumors to the Liver. Am J Surg Pathol 41:915-922, 2017. DOI:10.1097/PAS.0000000000000876
Pavel M, O'Toole D, Costa F et al.: ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology 103:172-185, 2016. DOI:10.1159/000443167
Stoyianni A, Pentheroudakis G, Pavlidis N; Neuroendocrine carcinoma of unknown primary: a systematic review of the literature and a comparative study with other neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev. 37:358-365, 2011. DOI:10.1016/j.ctrv.2011.03.002
Pentheroudakis G, Pavlidis N: Serous papillary peritoneal carcinoma: unknown primary tumour, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 75:27-42, 2010. DOI:10.1016/j.critrevonc.2009.10.003
Dahm-Kahler P, Borgfeldt C, Holmberg E et al.: Population-based study of survival for women with serous cancer of the ovary, fallopian tube, peritoneum or undesignated origin - on behalf of the Swedish gynecological cancer group (SweGCG). Gynecologic oncology 144:167-173, 2017. DOI:10.1016/j.ygyno.2016.10.039
Varadhachary GR, Karanth S, Qiao W et al.: Carcinoma of unknown primary with gastrointestinal profile: immunohistochemistry and survival data for this favorable subset. Int J Clin Oncol 19:479-484, 2014. DOI:10.1007/s10147-013-0583-0
Shoushtari A, Armenia J, Arora A, al. e. Tumor mutational burden, clinical features, and outcomes to PD-1 mono- and combination therapy in patients with cutaneous and unknown primary melanoma. JClinOncol. 2018;Suppl. 1: #9561, 2018. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9561
Lee J, Hahn S, Kim DW et al.: Evaluation of survival benefits by platinums and taxanes for an unfavourable subset of carcinoma of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 108:39-48, 2013. DOI:10.1038/bjc.2012.516
Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL et al.: Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J. 16:70-75, 2010. DOI:10.1097/PPO.0b013e3181c6aa89
Hübner G, Link H, Kohne CH et al.: Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer 100:44-49, 2009. DOI:10.1038/sj.bjc.6604818
Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot E et al.: Cisplatin alone or combined with gemcitabine in carcinomas of unknown primary: results of the randomised GEFCAPI 02 trial. Eur J Cancer 48:721-727, 2012. DOI:10.1016/j.ejca.2012.01.011
Hainsworth JD, Spigel DR, Raefsky EL et al.: Combination chemotherapy with gemcitabine and irinotecan in patients with previously treated carcinoma of an unknown primary site: a Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II trial. Cancer 104:1992-1997, 2005. PMID:16130138
Hainsworth JD, Burris HA, III, Calvert SW et al.: Gemcitabine in the second-line therapy of patients with carcinoma of unknown primary site: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer Invest 19:335-339, 2001. PMID:11405172
Hainsworth JD, Spigel DR, Farley C et al.: Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in carcinomas of unknown primary site: the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 25:1747-1752, 2007. PMID:17470864
Moller AK, Pedersen KD, Abildgaard J et al.: Capecitabine and oxaliplatin as second-line treatment in patients with carcinoma of unknown primary site. Acta Oncol 49:431-435, 2010. DOI:10.3109/02841861003649240
Krämer A, Stein A, Huebner G, Stahl M, Kaspar S, Kretzschmar A, et al., editors. Paclitaxel/carboplatin with or without cetuximab for treatment of carcinoma with unknown primary (PACET-CUP)- results of a multi-center randomized phase II AIO trial. ASCO; 2019 2019; Chicago. Chicago: J Clin Oncol; 2019. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4120?af=R
Ma Y, Zhou W, He S, Xu W, Xiao J: Tyrosine kinase inhibitor sunitinib therapy is effective in the treatment of bone metastasis from cancer of unknown primary: Identification of clinical and immunohistochemical biomarkers predicting survival. Int J Cancer 139:1423-1430, 2016. DOI:10.1002/ijc.30176
Krämer A, Losa F, Gay C, et al.: Comprehensive profiling and molecularly guided therapy (MGT) for carcinomas of unknown primary (CUP): CUPISCO: A phase II, randomised, multicentre study comparing targeted therapy or immunotherapy with standard platinum-based chemotherapy. Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):445TiP, 2018. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/ESMO-2018-Congress/Comprehensive-profiling-and-molecularly-guided-therapy-MGT-for-carcinomas-of-unknown-primary-CUP-CUPISCO-A-Phase-II-randomised-multicentre-study-comparing-targeted-therapy-or-immunotherapy-with-standard-platinum-based-chemotherapy
Ross RB, Koyfman SA, Reddy CA et al.: A matched comparison of human papillomavirus-induced squamous cancer of unknown primary with early oropharynx cancer. Laryngoscope 128:1379-1385, 2018. DOI:10.1002/lary.26965
Rades D, Conde-Moreno AJ, Garcia R, Veninga T, Schild SE. A Tool to Estimate Survival of Elderly Patients Presenting with Metastatic Epidural Spinal Cord Compression (MESCC) from Cancer of Unknown Primary. Anticancer Res 35:6219-6222, 2015. PMID:26504054
10Aktive Studien
CUPISCO: AIO-assoziierte Studie, multizentrisch, international, randomisiert, Ziel 960 Patienten:
A Phase II, Active-Controlled, Multicenter Study Comparing The Efficacy & Safety of Targeted Therapy or Cancer Immunotherapy Guided by Genomic Profiling vs. Platinum Based Chemotherapy in Patients with Cancer of Unknown Primary Site who Have Received Three Cylcles of Platinum Doublet Chemotherapy, MX39795 [63]
Zunächst 3 Zyklen empirische Chemotherapie, parallel NGS-Panel-Test. Nach 3 Zyklen bei objektiver Remission oder stabiler Erkrankung Randomisierung: Fortsetzung empirische Chemotherapie vs. Therapie nach Treibermutation bzw. Immuncheckpointblockade. Bei Progress: Therapie nach Treibermutation bzw. Immuncheckpointblockade
Sponsor: Roche. LKP: Prof. Dr. Alwin Krämer, Heidelberg
CheCUP: AIO-assoziierte Studie, multizentrisch, national, Ziel 960 Patienten:
A Phase II Multicenter Study To Evaluate the Efficacy and Safety of Nivolumab plus Ipilimumab in Patients with Cancer of Unknown Primary Site who are Relapsed After or Refractory to Platinum-based Chemotherapy
Sponsor: Universitätsklinik Heidelberg. LKP: Prof. Dr. Alwin Krämer, Heidelberg
11Medikamentöse Therapie - Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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Die Empfehlungen in 6.1.1.9.1 sind widersprüchlich:
pN2a -> unilaterale RT (+/- platinbasierte Chemotherapie bei ECE+)
und:
Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio oder FND mit anschl. kombinierter Radiochemotherapie
Bei N3-Stadien oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung, R1-Resektion): FND, anschließend kombinierte postoperative Radiochemotherapie. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.
N2a sind immer 2 oder mehr LK, also liegt ein Risikofaktor vor.
M. E. ist in der Regel nach OP eine RCTx sinnvoll!
Beste Grüße aus Dortmund
Volker Hagen