Chronische Myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Die chronischen myelomonozytären Leukämien (CMML) sind wie alle myeloischen Neoplasien/Myelodysplasien seltene Erkrankungen. Bei einem Anteil von etwa 20% der MDS Erkrankungen liegt eine Inzidenz um die 0,5-1,0 pro 100.000 pro Jahr vor. Es sind mehr Männer als Frauen betroffen (Verhältnis etwa 3:1) mit einem medianen Alter bei Diagnose um 76 Jahre. Daraus ergibt sich bei den gegenwärtigen Veränderungen der Bevölkerungsstruktur und höherer Inzidenz in fortgeschrittenem Alter eine zunehmende Prävalenz [1].

Die CMML sind maligne Erkrankungen, die sich durch eine klonale Hämatopoese im Knochenmark auszeichnen. In über 90% der Patienten lassen sich mit NGS (next generation sequencing) eine oder mehrere somatische Mutationen finden. Die Mutationen lassen sich in den vier folgenden Kategorien zuordnen:

• epigenetische Regulatorgene, wie z.B. EZH2, ASXL1, TET2, DNMT3A, IDH1 und IDH2,

• Mutationen im Spliceosom wie SF3B1, SRSF2, U2AF1 und andere,

• Mutationen, die DNA Reparaturmechanismen betreffen (TP53),

• Mutationen, die Tyrosinkasen und Transkriptionsfaktoren betreffen wie JAK2, KRAS, NRAS, RUNX1.

Es ist wahrscheinlich, dass mehrere Mutationen zeitlich versetzt entstehen, wobei die ersten Mutationen (driver mutations) häufig im TET2 Gen oder im ASXL-1 Gen zu finden sind. Danach kommt es zu einem zweiten und vermutlich oft auch zu weiteren Ereignissen, die dann die Erkrankung auslösen. Die häufigsten Mutationen, die bei der CMML gefunden werden, sind TET2 (60%), SRSF2 (50%), ASXL-1 (40%) und RAS (10-30%). Bezüglich des Phänotyps den CMML mit immer einhergehender Monozytose besteht eine Theorie darin, dass unreife dysplastische Granulozyten des CMML Klons α-Defensin Proteine in grosser Menge produzieren, welche dann die Makrophagen Colony-Stimulating-Faktor induzierte Differenzierung von monozytären Zellen inhibieren, was zum Vorhandensein unreifer Monozyten führt [2, 3].

Anerkannte Risikofaktoren sind Exposition mit organischen Lösungsmitteln, vorherige Strahlentherapie, Radioiodtherapie und Chemotherapie. Benzol ist in einer Kohortenstudie nicht als Risikofaktor identifiziert worden, wird aber kontrovers diskutiert, da in manchen Studien Zigarettenrauchen mit Benzol als wesentlicher Noxe als Risikofaktor identifiziert wird und Benzol ein Hauptprodukt ist, das beim Rauchen anfällt. Bei Verdacht auf eine relevante berufliche Exposition des Patienten mit organischen Lösungsmitteln sollte eine Meldung an die Berufsgenossenschaft erfolgen [4, 5, 6].

Bei einem großen Teil der Patienten wird die CMML im Rahmen einer anderweitig indizierten Blutabnahme zufällig diagnostiziert. Ein kleiner Teil der Patienten hat klinische Beschwerden, die zur diagnostischen Abklärung führen. Neben Allgemeinsymptomen wie Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Fatigue und einer generalisierten Leistungsminderung wird die klinische Symptomatik von Patienten mit einer CMML in erster Linie vom Ausmaß der hämatopoetischen Insuffizienz bestimmt. Das klinische Bild ähnelt entweder eher dem der MDS oder aber den chronischen MPN, wobei im individuellen Fall eine der beiden Komponenten mehr in den Vordergrund tritt. Patienten mit einem MDS Phänotyp (CMML-MDS) weisen im peripheren Blut häufig eine Zytopenie mit entsprechenden Folgen auf, wie eine Neutropenie-bedingte Neigung zu Infekten, eine Thrombozytopenie mit entsprechenden Blutungskomplikationen und eine transfusionsbedürftige Anämie. Bei Diagnosestellung sind schwere Blutungen im Rahmen der Thrombozytopenie eher selten, zumeist zeigen sich Petechien, Zahnfleischblutungen und eine Neigung zu Hämatomen. Patienten mit einem MPN Phänotyp (CMML-MPN) zeigen in ca. 50% eine Splenomegalie, die in der Regel nicht so ausgeprägt ist, dass sie gastrointestinale Beschwerden verursacht. Seltener werden eine Hepatomegalie und eine Lymphadenopathie beobachtet. Insbesondere bei Leukozytenwerten von ≥13000/µl im peripheren Blut kann eine Infiltration myelomonozytärer Zellen in Haut, Pleura und Peritoneum auftreten. Bei einem Teil der Patienten transformiert die CMML im Verlauf in eine akute myeloische Leukämie (AML), wobei die Häufigkeit für eine blastäre Transformation bei 15-30% liegt. Ein alleiniger Anstieg der Monozyten im Blut reicht nicht aus, um eine Progression der CMML zu postulieren, da ein Monozytenanstieg ebenso Ausdruck einer Infektion sein kann, der sich unter einer erfolgreichen Behandlung zurückbildet.

Häufiger als beim MDS besteht bei der CMML eine Assoziation zu Autoimmunerkrankungen. In etwa 20% der Fälle liegt bei der CMML eine Autoimmunerkrankung vor, wobei Vaskulitiden, idiopathische Thrombozytopenie (ITP), Psoriasis, rheumatoide Polyarthritis und die neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom) am häufigsten beschrieben sind. Autoimmunphänomene können der Erstdiagnose einer CMML um Jahre vorausgehen.

Aufgrund der ausgeprägten Neigung von Monozyten in verschiedene Gewebe einzuwandern werden bei der CMML gehäuft monozytäre Organinfiltrationen, vor allem bei der CMML mit peripherer Leukozytose, beobachtet. Eine Meningeosis leukaemica kommt sehr selten als Komplikation einer CMML vor und ist meist Ausdruck eines Übergangs in eine akute Leukämie. Eine Gingivahyperplasie, wie sie gehäuft bei monozytär differenzierten akuten Leukämien beobachtet wird, kann selten auch bei der CMML auftreten und geht in der Regel mit einem Anstieg der Leukozyten im peripheren Blut einher.

Eine Thrombozytopenie bei Patienten mit einer CMML muss nicht zwingend Ausdruck einer Knochenmarkinsuffizienz im Rahmen der Dysplasie oder einer Verdrängung sein, sondern kann in seltenen Fällen durch eine klassische ITP bedingt sein, die auch Jahre nach der Diagnose der CMML auftreten kann [8, 9]. In der Regel zeigen diese Patienten ein gutes Ansprechen auf Steroide.

Die CMML ist eine Erkrankung des Älteren und demzufolge häufiger multimorbiden Patienten. In den letzten Jahren konnte für eine Reihe von chronischen hämatologischen Erkrankungen (MDS, CLL, CML, Hodgkin Lymphom) gezeigt werden, dass die Komorbidität des Patienten als unabhängiger prognostischer Faktor entscheidend das Gesamtüberleben beeinflusst. Die Therapie der CMML richtet sich nach Diagnosestellung und Abschätzung der Prognose insbesondere nach dem Alter, Allgemeinzustand und Komorbiditäten des Patienten. Milde Zytopenien, die keine klinischen Beschwerden nach sich ziehen, sind zunächst nicht therapiebedürftig, erst bei Auftreten von Symptomen oder zunehmender Proliferation besteht die Indikation für eine Therapie. Eine solche Therapie mit z.B. Hydroxyurea oder demethylierenden Substanzen kann auch bei Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand und mehreren Komorbiditäten nach Nutzen-Risiko Abschätzung erfolgen. Die Durchführbarkeit kann jedoch bei schlechtem Allgemeinzustand und insbesondere bei hohem Charlson-Komorbiditätsindex oder MDS-CI erschwert sein [10]. Für Patienten, die einer SZT zugeführt werden sollen, kann mit Hilfe des Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-SCI) [11]. das Gesamtüberleben und das Risiko für die nicht-rezidivbedingte Mortalität nach allogener SZT abgeschätzt werden.

Die Diagnose einer CMML wird in aller Regel im Rahmen der Abklärung einer Leukozytose, Monozytose oder Zytopenie gestellt. Erste klinische Hinweise auf das Vorliegen einer CMML können bei älteren Patienten Allgemeinsymptome (B Symptomatik), Beschwerden seitens einer Splenomegalie oder klinische Folgen von Zytopenien (Anämiesymptomatik, Blutungen, Infekte) sein. Im Blutbild können sich Zytopenien finden, aber auch eine Leukozytose (in ca. 50% der Fälle) mit einer Monozytose (durchschnittlich um 4,3 G/l), auch Blastenerhöhungen sind möglich. Definitionsgemäß liegt bei den CMML eine anhaltende Monozytose von >1000/µl im Blut vor, die mindestens 10% der Leukozytenzahl ausmacht. Zudem finden sich im Knochenmark Dysplasiezeichen von 1-3 Zellreihen. Dysplasien der Megakaryopoese und Granulopoese sind meist ausgeprägter als die der Erythropoese. Durch einen monozytäre/granulozytäre Hyperplasie im Knochenmark macht die Erythropoese typischerweise nur ca.15% der kernhaltigen Zellen aus. Mittels einer Esterasefärbung können in unterschiedlichem Ausmaß Monozyten im Knochenmark zur Darstellung gebracht werden. Der Blastenanteil (inkl. der Promonozyten) in Blut und Knochenmark liegt definitionsgemäß zwischen 0 und 19%.

Entsprechend dem peripheren und medullärem Blastenanteil werden 3 Typen unterschieden: CMML 0 mit einem peripheren Blastenanteil von <2% und einem medullären Blastenanteil von <5%, die CMML 1 mit einem peripheren Blastenanteil von <5% und einem medullären Blastenanteil von 5-10% und die CMML 2 mit einem peripheren Blastenanteil von 5-19% und einem medullären Blastenanteil von 10-19%. Liegen peripherer und/oder medullärer Blastenanteil ≥20% wird die Diagnose einer akuten Leukämie (AML) gestellt. Zur Diagnostik der CMML gehört obligat eine Chromosomenanalyse. Ca. 80% der Patienten mit CMML haben einen normalen Karyotyp. Verlust von genetischem Material von Chromosom 7 und die Trisomie 8 sind häufigere chromosomale Aberrationen. Molekulare Marker wie Mutationen der Gene ASXL1, TP53 etc. sind oft die einzige Möglichkeit, den klonalen Charakter der Erkrankung zu erkennen. Zusätzlich zu den WHO Typen 0, 1 und 2 werden die CMML noch entsprechend der Leukozytenzahl in eine dysplastische Variante (Leukozyten <13.000/µl) und eine proliferative Variante (Leukozyten ≥13.000/µl) eingeteilt. Diese Einteilung ist unter prognostischen Gesichtspunkten sinnvoll, vor allem aber vor dem Hintergrund der klinisch unterschiedlichen Präsentation.

Die Diagnose wird mittels peripherer Blutwerte und Knochenmarkpunktion gestellt. Die Diagnosekriterien nach WHO 2016 sind in Tabelle 1 dargestellt. Einige Patienten mit MDS und begleitender Monozytose <1000/µl entwickeln im Verlauf formal eine CMML durch Überschreiten der 1000 Monozyten/µl, weisen aber schon bei Erstdiagnose klinische und molekulare Charakteristika der CMML auf. Diese Patienten sind zwar formal (noch) nicht den CMML zuzurechnen, sollten aber im klinischen follow-up als solche betrachtet werden [12- 17]. Eine Konsensusarbeit hat die minimalen Diagnosekriterien für CMML in erweiterter und präzisierter Form erarbeitet [18].

Prinzipiell wird zwischen dysplastischer (eher MDS-typisch mit mehr Zytopenien, Dysplasien sowie häufiger zytogenetische Aberrationen) und proliferativer (mehr Ähnlichkeit zu myeloproliferativen Neoplasien mit häufigerer Splenomegalie, höheren Leukozytenzahlen mit Linksverschiebung und extramedullären Manifestationen wie Hautinfiltraten oder Ergüssen) unterschieden. Die Grenze liegt seitens der Leukozytenzahlen bei dysplastischer CMML <13G/L, bei proliferativer CMML ≥13G/l Die WHO Klassifikation 2016 unterscheidet, wenn die diagnostischen Kriterien erfüllt sind, zwischen 3 CMML Typen, siehe Tabelle 3. Seltene CMML Varianten, wie die oligomonozytäre CMML, die CMML mit begleitender systemischer Mastozytose, CMML mit begleitender myeloischer/lymphatischer Neoplasie sind in einer Konsensusarbeit [18] detailliert diskutiert.

Wesentliche Prognoseparameter für Patienten mit CMML sind patientenspezifische Parameter wie Alter, Geschlecht und Begleiterkrankungen und krankheitsspezifische Parameter wie peripherer und medullärer Blastenanteil, das Ausmaß der Zytopenie, Transfusionsbedürftigkeit, chromosomale und molekulare Befunde. Die MDS-spezifischen Prognosescores sind nur bedingt zur Abschätzung der Prognose geeignet, da die für MDS wichtigen Parameter bei der CMML nur selten vorliegen. Die bislang besten Prognoseinstrumente sind der CPSS (CMML-specific prognostic scoring system, Tabelle 5) und der CPSS-molekular, Tabelle 4). Der CPSS zieht eine Leukozytenzahl von >13.000/µl, einen medullären Blastenanteil von ≥10%, regelmäßigen Transfusionsbedarf und chromosomale Befunde als Risikofaktoren zur Definition von 4 Risikogruppen heran (Tabelle 4 und Tabelle 5) Erweitert wurde dieser Score um molekulare Marker und die Blastenschwelle wurde auf >5% herabgesetzt. Auch dieser Score bildet 4 Risikogruppen und ist besonders für die Identifikation von Niedrigrisiko- und Hochrisikopatienten geeignet. Liegen keine zytogenetischen und molekulargenetischen Daten vor, kann die Prognose der Patienten mit CMML auch mittels des Düsseldorf-Score abgeschätzt werden [19- 24]. Dieser Score erkennt je eine kleine Gruppe von Niedrigrisikopatienten und Hochrisikopatienten, ein großer Teil der Patienten wird aber der Intermediären Gruppe zugeordnet.

Wesentlich sind die Abgrenzung von reaktiven Ursachen von Splenomegalie, Leukozytose, Monozytose, sowie eventueller Zytopenien sowie die Unterscheidung von anderen klonalen myeloproliferativen Erkrankungen. Ähnliche, aber reaktive Blutbildveränderungen, insbesondere Monozytosen, können bei akuten Infektionen, Sepsis, chronischen Infekten, Tbc, sowie rheumatischen und Autoimmunerkrankungen gefunden werden. Andere nicht hämatologische Ursachen der Splenomegalie wie Lebererkrankungen, Systemerkrankungen, Infektionen, angeborene Speichererkrankungen sind ebenfalls abzuklären.

An klonalen hämatologischen Neoplasien, die differenzialdiagnostisch in Frage kommen, sind die anderen Formen von MDS und MPN, speziell die atypische CML und PMF zu nennen. Sehr seltene, aber therapeutisch relevante Differentialdiagnosen einer Monozytose sind die myeloische/lymphatische Neoplasie mit PDGFRα oder β Rearrangement, die Haarzell-Leukämie (Splenomegalie und Panzytopenie) oder die LGL-Leukämien. Eine Monozytose kann auch im Übergang von MDS oder MPN in M4 oder M5 AML auftreten und bei der systemischen Mastozytose (KIT D816V Mutation) (Onkopedia Leitlinie systemische Mastozytose). Differenzialdiagnosen und geeignete Diagnoseverfahren sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Für die meist älteren Patienten steht die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität und der Autonomie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen. Bei vielen asymptomatischen CMML-Patienten ist auf Grund der milden Zytopenie und fehlenden Symptomen eine „watch and wait“ Strategie ausreichend. Die Indikation für eine krankheitsspezifische Therapie wird in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium, Alter und klinischem Zustand des Patienten getroffen. Hierbei gelten Niedrigrisiko-CMML Patienten (CPSS LOW und CPSS INT-1) als nicht therapiebedürftig, auch wegen des Mangels an validierten therapeutischen Interventionen. Patienten mit einer Hochrisiko CMML (CPSS INT-2 und CPSS HIGH) sollten ggf. zytoreduktiv behandelt werden, auch in der Absicht, einen Progress in eine AML zu verzögern [25- 33]. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Die meisten Patienten mit CMML befinden sich im fortgeschrittenen Lebensalter, so dass nicht-intensive Therapien und eine gute supportive Betreuung die Grundlage der Therapie bilden. Bei jüngeren Patienten mit Hochrisiko-CMML sollte immer zuerst die Möglichkeit einer allogenen SZT geprüft werden. Hochrisiko-CMML Patienten mit dysplastischer Variante, die nicht für dieses Verfahren qualifizieren, können eine Behandlung mit Azacitidin erhalten. Patienten mit proliferativer Variante sollten primär mit Hydroxycarbamid behandelt werden, wobei Azacitidin oder Decitabin zwar wirksam aber nicht zugelassen sind. Ggf. sollte deshalb der Einsatz erst bei Progress in eine AML (≥20% Blasten) erwogen werden. Bei Progress unter Standardbehandlung und bei Hochrisiko-Konstellationen sollten Patienten, wenn möglich, in laufende klinische Studien eingeschlossen werden. Weitere Informationen sind über das Kompetenznetzwerk „Akute und chronische Leukämien“, das Düsseldorfer MDS-Register sowie über die Deutsche MDS-Studiengruppe zugänglich. Eine europäische Leitlinie fasst die wesentlichen diagnostischen und therapeutischen Vorgehensweisen zusammen. Die Österreichische CMML Biodatenbank [37] wird helfen, ausreichend Material von CMML Patienten mit entsprechendem Datensatz bereitzustellen (siehe Links, Kapitel 14).

Klinische Untersuchung der Milzgröße und ggf. eine Oberbauchsonographie sind einmal jährlich sinnvoll. Die Abstände der Untersuchung von Blutbild einschließlich Differenzialblutbild und klinische Chemie sind abhängig vom individuellen Verlauf der Erkrankung, der Therapieform und der Therapiephase. In der Initialphase der Therapie sind die Kontrollen engmaschig, im Falle des Erreichens einer stabilen Phase können in der Regel Kontrollabstände bis zu einem Vierteljahr oder länger möglich sein. Verlaufsuntersuchungen des Knochenmarkes zur Erfassung der Übergänge in eine akute Leukämie werden in Abhängigkeit vom individuellen Verlauf durchgeführt. Bei Hinweisen auf Progression (zunehmende Anämie oder Thrombozytopenie, Blasten im peripheren Blut etc.) sollte eine Verlaufsuntersuchung auch des Knochenmarkes erwogen werden.

Die Verlaufskontrolle einer CMML nach allogener SZT unterscheidet sich nicht wesentlich von der Verlaufskontrolle anderer transplantierter Hämopathien. Es ist zentrumspezifischen Guidelines zu folgen, die häufig ein vierteljährliches Follow-up im ersten, ein viermonatliches Follow-up im zweiten und ein halbjährliches Follow-up in den darauffolgenden Jahren vorsehen. Hierbei sollte eine Chimärismusanalyse, eine Zytologie, eine Histologie, sowie eine MRD Verfolgung der CMML spezifischen initialen Veränderungen (Zytometrie der anomalen Monozyten und Blasten, Karyotypanomalien, Mutationen in NGS und Molekularbiologie) erfolgen, um ein molekulares Rezidiv möglichst frühzeitig zu erkennen und diesem vor zytologischem Rezidiv begegnen zu können. Dies kann zum Beispiel durch Entzug der Immunsuppression, Transfusion von Donorlymphozyten und hypomethylierende Therapie geschehen. Es sollten nach allogener Transplantation regelmäßige dermatologische, kardiologische und gynäkologische (bei Frauen) Untersuchungen vorgenommen werden, um Sekundärmalignome nach allogener SZT frühzeitig zu entdecken. Auch nachdem der Patient als „geheilt“ gilt, sollte regelmäßig, mindestens einmal jährlich, ein Differentialblutbild erstellt werden, um ein Rezidiv, ein sekundäres MDS oder eine sekundäre Leukämie frühzeitig zu erkennen. Regelmäßige Densitometrien sind ebenfalls angezeigt.