Chronische Myeloische Leukämie (CML)
- 1.1 Einleitung
- 1.2 Häufigkeit
- 3 Diagnose
- 3.1 Diagnostik
- 4 Therapie
- 4.1 Chronische Phase
- 4.1.1 Imatinib
- 4.1.6 Schwangerschaft
- 4.3.2 BCR-ABL-Mutationsanalyse
- 14 Links
- Weiterführende Informationen
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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Erstellung der Leitlinie
Autorinnen und Fachgesellschaften
1Definition und Basisinformationen
1.1Einleitung
Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt eine Modellerkrankung für Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen dar. Die zu Grunde liegende zytogenetische Aberration, das Philadelphia-(Ph) Chromosom mit der BCR-ABL-Genfusion sowie der mehrstufige Verlauf mit der stabilen, therapeutisch gut zu beeinflussenden chronischen Phase, der Akzelerations- und der Blastenphase ermöglichen die Übertragung molekular-zytogenetischer Erkenntnisse in die klinische Anwendung. Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts wurden neben der allogenen Stammzelltransplantation vor allem Hydroxyharnstoff und Interferon alpha (IFN) eingesetzt. Mit IFN wurden bei einem Teil der Patienten erstmals zytogenetische Remissionen mit verbesserter Prognose erreicht. Mit der Einführung von Imatinib wurde die Behandlung der CML revolutioniert. In allen Prognosegruppen und in jedem Alter wurde eine deutliche Überlegenheit von Imatinib gegenüber einer IFN-basierten Therapie beobachtet und das langfristige Überleben von CML-Patienten erheblich verbessert [1].
1.2Häufigkeit
Die Inzidenz der CML beträgt etwa 1,5/100.000 Einwohner und Jahr. In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.200, in der Schweiz etwa 120 Patienten. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die CML kommt in allen Altersgruppen vor, der Erkrankungsgipfel liegt bei 55-60 Jahren. Zurzeit beträgt die jährliche Mortalität von CML-Patienten ca. 1,5%. Somit steigt die Prävalenz der CML-Patienten bei konstanter Inzidenz vor allem infolge der verbesserten Prognose an [1, 2].
2Klinisches Bild
Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Vor Einsatz der Tyrosinkinase-Inhibitoren war bei den meisten Patienten ein Krankheitsverlauf in drei Stufen zu beobachten. Die Erkrankung wird für gewöhnlich in der chronischen Phase diagnostiziert, geht dann über in die mehrmonatige akzelerierte Phase, und endet schließlich in der Blastenkrise, einer unbehandelt in wenigen Wochen tödlich verlaufenden akuten Leukämie [3].
Die chronische Phase der CML ist gekennzeichnet durch eine Leukozytose mit pathologischer Linksverschiebung, variabler Basophilie und / oder Eosinophilie und unterschiedlich ausgeprägter Splenomegalie. Häufig liegt eine Anämie vor. Die Thrombozytenzahl ist häufig erhöht, kann jedoch auch normal oder erniedrigt sein.
3Diagnose
3.1Diagnostik
Bei über 90% der CML-Patienten liegt eine spezifische Chromosomenaberration vor, die Translokation t(9;22)(q34;q11) mit dem charakteristischen Ph-Chromosom, 22q-. Durch die Translokation wird das Gen der Abelson (ABL)-Tyrosinkinase mit der Breakpoint Cluster Region (BCR)-Gens verbunden. Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL, mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität. Das BCR-ABL-Protein ist für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.
In den meisten Fällen liegt bei Diagnosestellung eine CML in der chronischen Phase vor. Nicht selten wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert. Bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung werden Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden infolge der Milzvergrößerung beobachtet. Für die Diagnose entscheidende Untersuchungen sind in Tabelle 1 ersichtlich [1].
Charakteristische Befunde der Mikroskopie, der Genetik und der Differenzialdiagnose sind in der Wissensdatenbank Chronische Myeloische Leukämie zusammengestellt, www.onkopedia.com/de/wissensdatenbank/wissensdatenbank/chronische-myeloische-leukaemie-cml.
Kriterien der akzelerierten Phase und der Blastenkrise sind in den Tabellen 2 und 3 aufgelistet [4].
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3.2Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnosen sind eine reaktive Leukozytose bei Infekten, rheumatischen Erkrankungen und Kollagenosen, bei Medikamenten (Kortikosteroide, G-CSF, Thrombopoese-stimulierende Substanzen), oder eine andere chronische myeloproliferative Neoplasie bzw. auch eine atypische BCR-ABL-negative CML.
4Therapie
Nach Sicherung der Diagnose wird die Behandlung eingeleitet. Der Algorithmus für die Erstlinientherapie und die Therapie bei unzureichendem Ansprechen ist in Abbildung 1 dargestellt. Wenn immer möglich, sollen Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden.
4.1Chronische Phase
4.1.1Imatinib
Bis zur Publikation der Daten zur Therapieoptimierung war Imatinib 400 mg/Tag der Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Patienten in chronischer Phase nach Sicherung der BCR-ABL-Positivität. In einer Phase-2-Studie nach IFN-Versagen wurde bei 532 Patienten in 67% ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR, Ph+ ≤ 35%) erreicht, davon erzielten 57% eine komplette zytogenetische Remission (CCyR). Das 6-Jahres-Überleben betrug 76%, das progressionsfreie Überleben 61%. Grad 3/4 nicht-hämatologische Nebenwirkungen wurden bei <5% der Patienten beobachtet [5].
Die Überlegenheit von Imatinib über IFN wurde in der “International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS) Studie belegt. Von 553 mit Imatinib behandelten Patienten erreichten 87% nach 18 Monaten eine MCyR, verglichen mit
35% unter IFN . CCyR (76%) und gute molekulare Remissionen (BCR-ABL Transkripte ≤ 0,1%, MMR, 39%) waren unter Imatinib ebenfalls häufiger und blieben über 6 Jahre überwiegend stabil. Von 456 Patienten mit CCyR unter Imatinib-Therapie waren 325 (71%) noch in der Studie und in kontinuierlicher CCyR. Die jährliche Rate von Ereignissen, die eine Resistenz auf Imatinib anzeigten (Verlust der CHR, Verlust der MCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Tod), betrug in den Jahren 1 bis 6 3,3%, 7,5%, 4,8%, 1,7%, 0,8% und 0,4%. Das 6- bzw. 7-Jahresüberleben unter Imatinib-Therapie betrug 88 bzw. 86%. Es ist davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Mortalität ca. 0,5-1% und die Sterberate infolge CML-unabhängiger Ursachen ebenfalls 1% beträgt [6- 8].
Das Erreichen eines jeglichen zytogenetischen Ansprechens (Ph+ <100%) innerhalb von 6 Monaten wurde zunächst als Prognosefaktor für das progressionsfreie Überleben identifiziert, wird aber heute angesichts der Verfügbarkeit mehrerer TKI als zu konservativ angesehen [4, 9]. Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (8%), Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Transaminasen (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitsretention mit periorbitalen Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Langzeitcompliance zu erhalten.
4.1.2Zweitgenerationsinhibitoren
Nach dem Erfolg von Imatinib wurden weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt. Nilotinib wirkt BCR-ABL-spezifischer, inhibiert wie Imatinib auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT und zeigt eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit. Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL, SRC, PDGFR und KIT [10].
In der Erstlinientherapie zeigten sowohl Nilotinib als auch Dasatinib gegenüber Imatinib 400 mg/Tag eine deutlich verbesserte Effektivität mit höheren Raten zytogenetischer und molekularer Remissionen und eine Reduktion früher Akzelerationsphasen oder Blastenkrisen. Bosutinib ist ebenfalls ein dualer SRC/ABL-Inhibitor, weist aber keine signifikante Wirksamkeit gegenüber den PDGF-Rezeptoren und KIT auf. Nach Publikation der 12-Monats-Daten im Sommer 2010 liegen jetzt die 3-Jahres-Ergebnisse der randomisierten Studien zwischen Nilotinib (ENESTnd) [11, 12, 13] sowie Dasatinib (DASISION) im Vergleich zu Imatinib vor [14, 15].
In der ENESTnd-Studie war Nilotinib in zwei getesteten Dosierungen (2x300 mg/Tag und 2x400 mg/Tag) bezüglich des zytogenetischen und molekularen Ansprechens und der Verträglichkeit überlegen gegenüber Imatinib 400 mg/Tag. Die Nebenwirkungsrate der 2x300 mg Dosierung war, insbesondere bezüglich der Lebertoxizität, besser als unter 2x400 mg. Deshalb wurde Nilotinib in der Dosis von 2x300mg/Tag als Erstlinientherapie der CML zugelassen. Nach dreijähriger Verlaufsbeobachtung zeigten sich eine signifikante Reduktion der Progressionsraten zur akzelerierten Phase und Blastenkrise sowie eine Reduktion der Inzidenz und ein eingeschränktes Spektrum auftretender BCR-ABL-Mutationen. Tiefe molekulare Remissionen (MR4BCR-ABL <0,01% und MR4,5BCR-ABL <0,0032%)
wurden unter Nilotinib signifikant häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Imatinib-typischen Nebenwirkungen Flüssigkeitsretention und Muskelkrämpfe wurden unter Nilotinib deutlich seltener beobachtet. Eine hyperglykämische Stoffwechsellage kann durch Nilotinib verschlechtert werden [11, 12, 13]. Die pathophysiologischen Ursachen für das Auftreten einer arteriellen Verschlusskrankheit bei einigen Patienten sind noch nicht bekannt.
Dasatinib 100 mg/Tag wurden in der DASISION-Studie mit Imatinib 400 mg/Tag verglichen. Auch in dieser Studie konnte eine deutliche Reduktion Imatinibtypischer Nebenwirkungen unter Dasatinib beobachtet werden. Häufiger traten unter Dasatinib-Therapie Pleuraergüsse und Thrombozytopenien auf. Zytogenetische und molekulare Remissionen, insbesondere tiefe molekulare Remissionen wurden unter Dasatinib rascher und häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Progressionsrate zur akzelerierten Phase und Blastenkrise sowie das Spektrum neu auftretender BCR-ABL-Mutationen war unter Dasatinib geringer als unter Imatinib [14, 15].
Bosutinib ist in Europa nicht für die Behandlung bei CML zugelassen, siehe Chronische Myeloische Leukämie-Zulassungsstatus . In der BELA-Studie wurde Bosutinib 500mg/Tag mit Imatinib 400mg/Tag im Einsatz bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen, siehe Chronische Myeloische Leukämie-Studienergebnisse. Bezüglich des Hauptziels der Studie, dem Erreichen einer CCyR nach 12 Monaten, wurde kein signifikanter Vorteil von Bosutinib gegenüber Imatinib beobachtet. Die häufigsten Bosutinib-Nebenwirkungen waren vorübergehender Durchfall und Lebertoxizität. Die Lebertoxizität führte häufig zu Therapieunterbrechungen und zum frühen Absetzen der Therapie. Auch mit Bosutinib werden das molekulare Ansprechen schneller als mit Imatinib erzielt und die Rate der Krankheitsprogression reduziert [68].
Die höhere Rate zytogenetischer und molekularer Remissionen im Vergleich zu Imatinib führte für Nilotinib und Dasatinib zur Erstlinienzulassung für die Therapie der CML. Längere Beobachtungszeiten haben die Überlegenheit von Nilotinib und Dasatinib gegenüber Imatinib für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase bestätigt. Häufige Imatinib-abhängige Nebenwirkungen wurden bei Zweitgenerationsinhibitoren seltener beobachtet. Für Bosutinib steht die Zulassung in Europa aus. Die Daten dieser drei Studien können nicht direkt miteinander verglichen werden, da die Studien verschiedene Prüfstrukturen, Hauptziele, Definitionen von Ansprechkriterien und Endpunkten hatten. Wichtigste Ergebnisse der Studien sind der Schutz vor Progression in akzelerierte Phase und Blastenkrise, raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle Risikostrata und bessere Verträglichkeit von Nilotinib und Dasatinib im Vergleich zu Imatinib. Tiefere molekulare Remissionen bieten außerdem die Aussicht, den Anteil der Patienten zu erhöhen, die ihre Therapie in der Zukunft erfolgreich und sicher abbrechen können.
4.1.3Optimierung der Imatinib-Dosierung
Eine erhöhte Imatinib-Dosis konnte die Remissionsrate von Patienten mit suboptimalem Ansprechen verbessern. Die CML-IV-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe untersuchte in einem 4-armigen randomisierten Vergleich mit 1014 Patienten die Effektivität von Imatinib in der Standarddosis von 400 mg/Tag gegen Hochdosis-Imatinib in einer Dosierung von 800 mg/Tag, welches nach Verträglichkeit adaptiert angepasst wurde, sowie Imatinib+IFN und Imatinib+Ara-C [3]. Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer guten molekularen Remission zum 12-Monats-Zeitpunkt. Unter der verträglichkeitsadaptierten Hochdosistherapie (mediane Dosis 628 mg/Tag) betrug die MMR-Rate nach 12 Monaten 59% gegenüber 44% unter der Standarddosis. Unabhängig vom Therapieverfahren zeigten Patienten mit MMR nach 12 Monaten ein besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit BCR-ABL-Werten > 1%, nicht aber im Vergleich zu Patienten mit BCR-ABL-Werten zwischen 0,1 und 1%. Die Ergebnisse unterscheiden sich von der TOPS-Studie, die 400 und 800 mg Imatinib verglich [17]. Aufgrund einer höheren Nebenwirkungsrate der Hochdosistherapie war die Abbruchrate relativ hoch und es wurde deshalb kein besseres Langzeitansprechen erreicht. Der Vergleich beider Studien zeigt die Notwendigkeit der Dosisanpassung der Hochdosistherapie bei Imatinib-induzierten Nebenwirkungen. Die Therapie der CML in chronischer Phase kann durch eine primär eingesetzte höhere, individuell eingestellte Imatinib-Dosis optimiert werden. CCyR und MMR nach 12 Monaten sind mit einem Überlebensvorteil assoziiert.
4.1.4Kombination mit Interferon alpha
636 unbehandelte Patienten mit CML in chronischer Phase wurden in der französischen SPIRIT-Studie randomisiert zwischen den vier Therapiearmen Imatinib 400mg/Tag, Imatinib plus niedrig-dosiertes Ara-C oder pegyliertes IFN alpha 2a oder Imatinib 600 mg [18]. Endpunkte der Studie waren das molekulare und zytogenetische Ansprechen, die Zeit zum Therapieversagen, das Gesamt- und ereignisfreie Überleben, und das Nebenwirkungsprofil der Therapien. Nach 12 Monaten war das zytogenetische Ansprechen innerhalb der vier Gruppen ähnlich. Die Rate des molekularen Ansprechens (MR) mit BCR-ABL-Werten ≤ 0,01% war in der Gruppe Imatinib+IFN (30%) signifikant höher als bei Patienten, die Imatinib 400mg erhielten (14%, p = 0,001). Gastrointestinale Nebenwirkungen waren häufiger in der Gruppe Imatinib+Ara-C, während Hautausschlag und Depressionen häufiger unter Imatinib-IFN beobachtet wurden.
Nach einer Kombination von Imatinib mit pegyliertem Interferon alpha 2a wurden auch nach Absetzen von Imatinib Langzeitremissionen beobachtet. Eine Erhaltungstherapie mit Interferon alpha nach Imatinib erscheint nach vorläufigen Daten sinnvoll [19].
In einer skandinavischen Studie erhielten Patienten in kompletter hämatologischer Remission unter Imatinib eine Kombination aus Imatinib und pegyliertem IFN alpha 2b. Im Vergleich zur Imatinib-Standardtherapie konnte mit der Kombinationstherapie die MMR-Rate deutlich verbessert werden (82% vs. 54%) [20].
Die Kombination aus Imatinib und pegyliertem IFN bietet höhere Remissionsraten bei guter Verträglichkeit und Induktion eines langzeitig wirksamen T-Zell-aktivierenden Effektes des IFN [19]. Die Kombination wird in Zukunft auch mit Zweitgenerationsinhibitoren untersucht.
4.1.5Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?
Diese Frage wurde in der STop-IMatinib (STIM)-Studie in 19 französischen Zentren untersucht [21]. Imatinib wurde nach mehr als 2-jähriger Negativität in der Real-Time-PCR abgesetzt. Von 69 Patienten wiesen nach einer mindestens 12-monatigen Nachbeobachtungszeit 42 (61%) molekulare Rezidive auf. Alle Patienten reagierten auf die wiederholte Gabe von Imatinib; 26 erreichten erneut eine molekulare Remission. Das rezidivfreie Überleben war assoziiert mit einer Niedrigrisiko-Situation nach Sokal und einer langen TKI-Vortherapie (> 5 Jahre) [21].
Eine weitere Möglichkeit ist die Erhaltungstherapie mit IFN nach Absetzen des Tyrosinkinase-Inhibitors. In einer Pilotstudie wurde die Imatinib-Therapie bei 20 Patienten, die gleichzeitig mit Imatinib und IFN über einen medianen Zeitraum von 2,5 Jahren behandelt wurden, gestoppt und der Remissionsstatus durch quantitative PCR überwacht [6]. Nach einer medianen Zeit von 2,4 Jahren nach Imatinib-Absetzen verblieben 15 der 20 Patienten in Remission. Molekulare Rezidive traten bei 5 Patienten auf und konnten durch eine erneute Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erfolgreich behandelt werden. Die IFN-Monotherapie war mit einem Anstieg der Expression der Proteinase-3-mRNA und der Induktion von zytotoxischen T-Lymphozyten assoziiert [19].
Eine anhaltende molekulare Remission mit nachgewiesener Sensitivität von 4-Log-Stufen nach Absetzen von Imatinib ist vielversprechend auf dem Weg der Heilung der CML [22]. Die notwendige Therapiedauer mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, die Dauer und Tiefe der molekularen Remission müssen in zukünfti-
gen Studien multivariat untersucht werden. Die STIM-Studie ist Grundlage für weitere Untersuchungen, welche die Stabilität der molekularen Remission nach rascherem und tieferem Ansprechen mit Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren untersuchen werden. Die Rezidive belegen das Vorhandensein von residuellen leukämischen Stammzellen mit der Fähigkeit der Repopulation des Knochenmarks. Eine Erhaltungstherapie mit (pegyliertem) IFN ist in der Lage, molekulare Remissionen zu erhalten bzw. zu verbessern.
4.1.6Schwangerschaft
Von einer Schwangerschaft ist unter der TKI-Therapie wegen des teratogenen Risikos abzuraten. Deshalb sind für Patientinnen mit Kinderwunsch individuelle Maßnahmen erforderlich, um die erreichte Remission während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKI zu erhalten, siehe auch Onkopedia Leitlinie Heranwachsende und Junge Erwachsene. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR-ABL-Spiegel <0,01% zu empfehlen. In Fällen mit einem BCR-ABL Spiegel von 0,01-0,1% sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten, alternativ kann IFN in einer Dosis von 3x3 Mio IE/Woche eingesetzt werden. Bei einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die Remissionserhaltung über eine 9-monatige Schwangerschaft wahrscheinlich. PEG-IFN darf wegen der Akkumulation von Polyethylenglykol in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.
4.2Klinische Prognose-Scores
Die bisher gebräuchlichen Prognoseparameter Sokal- und Hasford-(EURO) Scores [44, 45]; [http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score/ index_eng.html] wurden vor der Tyrosinkinase-Inhibitor-Ära entwickelt. Deshalb wurde im Rahmen eines Registers im Rahmen der „European Treatment and Outcome Study“ (EUTOS) von 2.060 Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Imatinib erhielten, ein neuer Score etabliert und validiert [10]. Der EUTOS-Score nutzt den Anteil der Basophilen im peripheren Blut und die Milzgröße zum Diagnosezeitpunkt zur Vorhersage der Chance auf das Erreichen einer CCyR, siehe Tabelle 4. Die 5-Jahres-Überlebensraten unterschieden sich zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten ebenfalls deutlich (90 % vs. 82 %).
% Basophile im peripheren Blut x 7 plus Milzgröße (unter dem Rippenborgen) in cm x 4 | |
|---|---|
Wahrscheinlichkeit, keine zytogenetische komplette Remission (CCyR) zu erreichen | Punkte |
Hochrisiko | > 87 |
Niedrigrisiko | ≤ 87 |
4.3Verlaufskontrolle
Eine Auflistung der empfohlenen Untersuchungen und Untersuchungszeitpunkte findet sich in Tabelle 5.
| Untersuchungszeitpunkte | ||||
|---|---|---|---|---|---|
Untersuchung | ED | innerhalb der ersten 3 Monate | nach 3 Monaten | nach 6 Monaten | später |
hämatologisch | X | alle 2 Wochen bis zur CHR | X | X |
|
zytogenetischX | X | X | X |
| |
molekular (Q-RT-PCR) | X | X | X |
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4.3.1Meilensteine des Ansprechens und der Resistenzentwicklung
Optimale Therapieergebnisse können nur bei systematischer Beobachtung des therapeutischen Ansprechens erreicht werden. Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) wird nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks bis zur CCyR empfohlen. Nach CCyR ist eine Knochenmarkuntersuchung nur zur Evaluation einer persistierenden Zytopenie sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich. Allerdings sollte eine dreimonatliche quantitative PCR-Untersuchung unter Angabe der BCR-ABL-Last nach dem Internationalen Standard (IS) erfolgen. Bei allen Patienten mit steigenden Transkript-Zahlen sollte die Compliance überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die den Imatinib-Abbau induzieren können [9].
In der IRIS-Studie waren die Imatinib-Plasmaspiegel nach 4 Wochen mit der Rate zytogenetischer Remissionen assoziiert. Dennoch ist die individuelle Dosierung nach Plasma-Spiegel nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel von der Aktivität zellwandständiger Transporterproteine wie OCT1 oder MDR1 abhängt. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel ist sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme pharmakokinetisch interagierender Medikamente, z. B. Elimination über CYP3A4, sowie zur Überprüfung der Compliance. Die Definitionen des TKI-Ansprechens wurden in Tabelle 6 und Tabelle 7 zusammengefasst.
Methode | Remission | Abkürzung | Parameter |
|---|---|---|---|
Hämatologisch | komplett | CHR |
|
Zytogenetisch | komplett | CCyR* | keine Ph+ Metaphasen |
Partiell | PCyR* | 1-35% Ph+ Metaphasen | |
minor | mCyR | 36-65% Ph+ Metaphasen | |
minimal | minCyR | 66-95% Ph+ Metaphasen | |
keine | keine CyR | > 95% Ph+ Metaphasen | |
Molekular | major | MMR | BCR-ABL Transkripte (IS)** < 0,1%*** |
tief | MR4 | BCR-ABL Transkripte < 0,01% | |
tief | MR4,5 | BCR-ABL Transkripte < 0,0032% |
Ungünstige Risikofaktoren mit reduzierter Chance auf ein optimales Ansprechen schließen den hohen EUTOS-, Sokal- oder Hasford-Risikoscore, zusätzliche chromosomale Aberrationen in den Ph+-Zellen zum Diagnosezeitpunkt [47], fehlendes komplettes zytogenetisches Ansprechen nach einem Jahr, eine klonale Evolution der CML unter Therapie sowie einen deutlichen Anstieg der BCR-ABL-Transkripte mit Verlust der MMR ein.
4.3.2BCR-ABL-Mutationsanalyse
Die häufigste Ursache der TKI-Resistenz sind BCR-ABL-Punktmutationen mit verminderter bis aufgehobener Wirksamkeit von Imatinib. Inzwischen sind mehr als 100 Mutationen bekannt. Eine Mutationsanalyse wird bei einem mehr als
5-fachen Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL >0,1%) empfohlen [48]. Beim Auftreten von Mutationen mit komplettem Wirkverlust, z.B. Y253 F/H, E255K/V, oder T315I in einem dominanten Klon ist zur Verhinderung der weiteren Selektion resistenter Zellen das rasche Absetzen von Imatinib sehr wichtig .
Andere BCR-ABL abhängige Resistenzursachen sind Genamplifizierungen von BCR-ABL bzw. eine BCR-ABL-Überexpression. Die Überexpression des Transportproteins P-Glykoproteins oder von Wachstumsfaktorrezeptoren, sowie der Verlust eines p53-Alleles sind Beispiele für BCR-ABL unabhängige Resistenzursachen [49, 50].
Die BCR-ABL-Mutationsanalyse wird nur bei klinischem Verdacht auf eine primäre oder sekundäre Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen. Ein suboptimales Ansprechen auf Imatinib kann durch BCR-ABL-unabhängige Faktoren oder Mangel an Compliance verursacht werden. Im Falle des suboptimalen Ansprechens wird eine Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800mg/ Tag oder der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib wird im Falle des suboptimalen Ansprechens empfohlen.
4.4Zweitlinientherapie
4.4.1TKI nach klinischen Kriterien und Mutationsstatus
Die Wahl der Zweitlinientherapie erfolgt nach klinischen Kriterien und eventuell vorliegenden BCR-ABL-Mutationen. Die Verfügbarkeit von drei zugelassenen und zwei in Entwicklung befindlichen Tyrosinkinase-Inhibitoren ermöglicht die individualisierte Therapie nach zytogenetischem und molekularbiologischem Ansprechen, nach klinischen Kriterien in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum und nach Mutationsstatus bei Resistenz auf die Primärtherapie.
Nilotinib und Dasatinib wurden in Phase-II-Studien nach Imatinib-Resistenz und -Intoleranz in allen Phasen der CML erfolgreich eingesetzt. Nilotinib wurde für die chronische und akzelerierte Phase nach Imatinib-Versagen in einer empfohlenen Dosierung von 2x400 mg/Tag zugelassen [23, 24, 25, 26, 27, 28]. Dasatinib wurde für die chronische und akzelerierte Phase nach Imatinib-Versagen in einer Dosierung von 100 mg/Tag, in der Blastenkrise in einer Dosierung von 140 mg/Tag zugelassen [29, 30, 31, 32, 33, 34].
Die Nilotinib-assoziierten Nebenwirkungen Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen und der Verdacht auf Häufung einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sind Indikatoren zur Nutzung von Dasatinib bei entsprechend gefährdeten Patienten. Bei vorbestehenden Lungenerkrankungen und pulmonaler Hypertonie sollte eher Nilotinib verwendet werden. Bei vorbestehender Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Blockbildern im EKG sind alle TKI mit Vorsicht einzusetzen [35, 36].
Das Ansprechen auf Nilotinib war besonders günstig bei Patienten ohne BCR-ABL-Mutation oder mit Mutationen mit einer in-vitro-Sensitivität <150 nM. Patienten mit Mutationen mit einer reduzierten oder aufgehobenen Empfindlichkeit auf Nilotinib in vitro sprachen auch in vivo schlecht an (Y253H, E255V/K, F359V/C und T315I) [37].
Unter Dasatinib zeigten Patienten mit Mutationen mit geringerer Sensitivität (IC50>3nM; Q252H, E255K/V, V299L, F317L) geringere Ansprechraten als Patienten mit Mutationen mit höherer in-vitro-Sensitivität [38, 39]. Im Falle des Vorliegens der Mutation T315I wird eine experimentelle Therapie, z.B. mit Ponatinib, oder eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen [40, 41].
Einzelne Patienten mit unzureichender Kapazität der normalen Hämatopoese (rezidivierende Zytopenien, keine zytogenetische Remission unter der Imatinib-Therapie) haben eine deutlich geringere Chance, eine Remission unter Zweit- oder Drittlinientherapie zu erreichen [42]. In diesen Fällen sollte die Option einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden [43], siehe Tabellen 8 und 9.
Der Erfolg der medikamentösen Zweitlinientherapie sollte insbesondere bei der Option einer allogenen HSZT frühzeitig kritisch evaluiert werden. Das Versagen der Zweitlinientherapie wird provisorisch definiert durch zytogenetische Meilensteine (3 Monate >95% Ph+, 6 Monate >66% Ph+, 12 Monate >35% Ph+). Prognostische Faktoren für den Erfolg der Zweitlinientherapie sind eine vorbestehende zytogenetische Remission unter Imatinib, ein günstiger Prognosescore und das Fehlen einer wiederholten Neutropenie unter der Erstlinientherapie [42].
4.4.2Allogene Stammzelltransplantation
Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie (Abbildung 1)beinhalten neben dem Einsatz der Zweitgenerations-Inhibitoren Nilotinib oder Dasatinib auch den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie oder der Entschluss zur Durchführung einer allogenen Stammzelltranplantation nach allgemein akzeptierten Kriterien und Empfehlungen, siehe Tabelle 8 und 9. Der Einsatz von Hochdosis-Imatinib kann bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden Resistenz-verursachenden Mutationen versucht werden, zeigt aber nur selten langfristigen Erfolg.
Maßnahme | Zeitpunkt | Indikation |
|---|---|---|
Familienspendersuche1 | Erstdiagnose (initial) |
|
bei TKI-Versagen |
| |
Fremdspendersuche1 (falls kein Familienspender gefunden wurde) | Erstdiagnose (initial) |
|
bei TKI-Versagen |
| |
während und nach Therapie mit einem Zweitgenerations-TKI |
| |
Durchführung einer allogenen SZT | nach Diagnose (initial) |
|
bei TKI-Versagen |
| |
Versagen eines Zweitgenerations-TKI |
|
Score | 0 | 1 | 2 |
|---|---|---|---|
Spendertyp | HLA-identischer Verwandter | HLA-kompatibler Unverwandter | - |
Erkrankungsstadium | Erste chronische Phase | Akzelerierte Phase | Blastenkrise oder > 1. chronische Phase |
Alter des Empfängers | < 20 Jahre | 20-40 Jahre | > 40 Jahre |
Geschlechtskombination | Alle, außer | männlicher Empfänger / weiblicher Spender | - |
Zeit von Diagnose bis Transplantation | < 12 Monate | > 12 Monate | - |
Andere Stammzellquellen wie Nabelschnurblut oder Nicht-Standard-Verfahren wie haploidente SZT sollten im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. Eine syngene HSZT von einem eineiigen Zwilling ist wegen fehlender GvHD/GvL-Reaktionen, die einen wesentlichen Effekt bei erfolgreichen allogenen Transplantationen von CML Patienten haben, eher nicht zu empfehlen.
4.5Fortgeschrittene Phasen der CML
Die Algorithmen für die Therapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise sind in Abbildung 2 und 3 dargestellt.
Der Mechanismus der CML-Progression ist heterogen und wurde noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich meist um einen Mehrschrittprozess unter Beteiligung chromosomaler und molekularer Ereignisse. Für die Wahl der Therapie bei fortgeschrittener Phase der CML muss berücksichtigt werden, ob die Progression eine Imatinib-Resistenz darstellt oder ob der Patient mit Akzelerationsphase oder Blastenkrise TKI-naïv ist. Im ersten Fall kommt eine Imatinib-Therapie (600mg/Tag) in Betracht. Im letzteren Fall sollte eine Zweitgenerationstherapie nach vorliegendem Resistenzprofil (Mutationen) und Zulassungsstatus erfolgen. In jedem Fall ist bei fortgeschrittener Phase der CML die Option der allogenen Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten zu erwägen. In der Blastenkrise ist vor Transplantation eine konventionelle Chemotherapie abgestimmt auf die immunologische Charakterisierung der Blasten mit oder ohne Tyrosinkinaseinhibitor sinnvoll [51], um die CML möglichst in eine zweite chronische Phase zu überführen und dann rasch zu transplantieren.
5Die Zukunft der CML-Therapie
Nach Zulassung von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib stehen drei Tyrosinkinaseinhibitoren für den Erstlinieneinsatz zur Verfügung. Das optimale und individualisierte Therapieschema muss in weiteren klinischen Studien etabliert werden. In Entwicklung befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren mit unterschiedlichen Wirkungen auf BCR-ABL-Mutationen und andere Targets sind Bosutinib und das T315I-aktive Ponatinib. Die Effektivität und Tolerabilität von IFN wird in Studien in Kombination mit oder als Erhaltungstherapie nach Tyrosinkinaseinhibitoren untersucht [9] . Ein Beispiel ist die multizentrische CML-V-Studie (Tasigna/ Interferon-Studie in Deutschland und der Schweiz, TIGER-Studie), siehe Kapitel 10 Aktive Studien.
Offene Fragen der Therapie der CML sind die Behandlungsdauer bei Patienten mit gutem Ansprechen, Verbesserung der Therapie-Compliance, Persistenz einer minimalen Resterkrankung bei den meisten Patienten, sowie der Stellenwert von Kombinationstherapien. Prospektive klinische Studien, beispielsweise die CML-V-(TIGER)-Studie der deutschen CML-Studiengruppe, wollen diese Fragen beantworten. Ein kontrolliertes Absetzen des TKI nach mindestens 3 Jahren Therapie und einem Jahr nachgewiesener tiefer molekularer Remission, i. e. BCR-ABL <0,01%) ist in der EURO-SKI-Studie möglich.
Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven wird ein konsequentes hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Monitoring empfohlen. Eine Standardisierung der quantitativen PCR ist zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboratorien und zur klaren Identifizierung von Risikosituationen erforderlich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermöglicht angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung. Eine Übersicht der offenen Studien findet sich auf der Webseite des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ www.kompetenznetz-leukaemie.de.
6Algorithmus zum praktischen Vorgehen
Bei BCR-ABL-positiver CML wird ein rascher Therapiebeginn mit 2x300 mg/Tag Nilotinib, 100 mg/Tag Dasatinib oder 400 mg/Tag Imatinib mit tolerabilitätsadaptierter Dosiserhöung empfohlen. Bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib, siehe Tabelle 7, sind nach Ausschluss von Compliance-Problemen oder pharmakologischen Interaktionen der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib oder nach Ausschluss von BCR-ABL-Mutationen die Imatinib-Dosiserhöhung empfohlen. Bei Nicht-Erreichen zeitabhängiger Meilensteine oder Therapieversagen erfolgt der Einsatz der Zweitgenerations-TKI basierend auf Mutationsanalysen und der klinischen Vorgeschichte des Patienten. Eine allogene HSZT sollte unmittelbar nach Versagen der Erstlinientherapie evaluiert werden.
Der primäre Einsatz der Zweitgenerationsinhibitoren Nilotinib oder Dasatinib reduziert das Risiko der frühen Akzeleration der Erkrankung und führt zur tiefen molekularen Remission bei einem deutlich höheren Anteil der Patienten. Es bleibt zu klären, ob Patienten, die mit Imatinib ein rasches tiefes molekulares Ansprechen (z.B. in den ersten 3 Monaten) zeigen, einer Therapie mit einem Zweitlinien-TKI bedürfen. Die Langzeitverträglichkeit der Zweitgenerationsinhibitoren muss im Rahmen prospektiver Untersuchungen dokumentiert werden.
Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven wird ein konsequentes hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Monitoring empfohlen (Tabelle 3). Eine Standardisierung der quantitativen PCR und der kompletten molekularen Remission ist zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboratorien und zur klaren Identifizierung von Risikosituationen erforderlich. Im Rahmen des European LeukemiaNet werden klinische Fragestellungen auf europäischer Ebene gemeinsam untersucht, die Standardisierung des molekularen Monitoring ist weit fortgeschritten [22, 52].
Für Patienten mit Versagen der Erstlinien-Therapie stehen alternative Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung. In der Zweitlinientherapie konnten stabile hämatologische und zytogenetische Remissionen bei insgesamt guter Verträglichkeit erreicht werden. Weitere Medikamente befinden sich in klinischer Entwicklung.
Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine (Tabelle 2) wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von CML Patienten empfohlen. Eine optimale Therapie ist nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermöglicht angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
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Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, Heimpel H, Hochhaus A, Hasford J, Kolb HJ, Lahaye T, Maywald O, Reiter A, Hossfeld DK, Huber C, Loffler H, Pralle H, Queisser W, Tobler A, Nerl C, Solenthaler M, Goebeler ME, Griesshammer M, Fischer T, Kremers S, Eimermacher H, Pfreundschuh M, Hirschmann WD, Lechner K, Wassmann B, Falge C, Kirchner HH, Gratwohl A: Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007;109:4686-92. DOI:10.1182/blood-2006-11-055186
Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, Arcese W, Carreras E, Devergie A, Frassoni F, Gahrton G, Kolb HJ, Niederwieser D, Ruutu T, Vernant JP, de Witte T, Apperley J: Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic leukemia working party of the european group for blood and marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-92. DOI:10.1016/S0140-6736(98)03030-X
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10Aktive Studien
siehe auch Kompetenznetzwerk Leukämie, www.kompetenznetz-leukaemie.de
11Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Kompetenznetzwerk Leukaemie
www.kompetenznetz-leukaemie.de
Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe e. V.
Deutsche CML Studiengruppe
www.kompetenznetz-leukaemie.de
Patientenselbsthilfe
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK)
Krebsliga Schweiz http://www.krebsliga.ch
Broschüre Leukämie bei Erwachsenen: assets.krebsliga.ch/downloads/1025.pdf
15Anschriften der Verfasser
Labor für Hämatopoiese und Molekulare Genetik
Medizinische Klinik IV
Klinik für Onkologie, Hämatologie,
Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
Département de médecine
Service d'hématologie
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Hämatologie & Onkologie
Campus Virchow Klinikum
Medizinische Klinik m. S. Hämtologie und Onkologie
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinik für Innere Medizin V
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
Kommentare
Lieber Herr Schuler,
Sie haben recht. Die Exponenten 4 und 4,5 sind verloren gegangen und werden ergänzt.
Herzlichen Dank für die Mitteilung.
Beste Grüße
Andreas Hochhaus
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Tabelle 6: Definition des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens [9, 22]
müsste das in der Spalte "Abkürzung" in den beiden letzten Zeilen nicht "MR4" bzw "MR4,5" heissen?
U.Schuler