Biliäre Karzinome
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die vorliegende Leitlinie befasst sich mit den biliären Karzinomen, frühe „maligne biliäre Tumore“. Dieser Begriff wird in Analogie zum englischen Begriff „biliary tract cancer“ (BTC) als Oberbegriff für die Karzinome der intra- und extrahepatischen (perihiläre/Klatskin-Tumoren und distale) Gallengänge und der Gallenblase verwendet. In der internationalen Nomenklatur werden biliäre Karzinome auch als Cholangiokarzinome (cholangiocarcinoma, CCA) zusammengefasst.
Biliäre Karzinome sind selten und machen weniger als 1% der malignen Tumoren aus.
In lokal begrenzten Stadien ist die komplette chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen dann, in Abhängigkeit vom Stadium, der Selektion der Patient*innen sowie dem Resektionsergebnis, bei 20-50%. Bei lokal fortgeschrittenen Stadien sollte die Therapie in der Regel multimodal erfolgen; insbesondere bei intrahepatischer Tumorlokalisation.
Bei technisch inoperablen Tumormanifestationen und im metastasierten Stadium ist die systemische Behandlung als primäre Therapiemodalität indiziert. Neben den tumorspezifischen Therapien ist die Behandlung der tumorbedingten Cholestase wesentlicher Bestandteil der interdisziplinären Versorgung und entscheidend zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen (Cholangiosepsis).
Karzinome der Ampulla vateri (Papillenkarzinome) stellen eine eigene Entitätsfamilie dar, weisen aber einige Gemeinsamkeiten zu den distalen extrahepatischen biliären Karzinomen auf und sind ebenfalls Inhalt dieser Leitlinie (siehe Kapitel 6.3.1)
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Biliäre Karzinome sind mit weniger als 1,7% aller malignen Tumoren eine seltene und inhomogene Tumorentität [1, 2]. Die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. So wird der veraltete Begriff „cholangiozelluläres Karzinom“ oder der Begriff „Cholangiokarzinom“ teilweise als Überbegriff für alle biliären Karzinome, von vielen Autoren aber nur für die Karzinome der Gallengänge bzw. die intrahepatischen biliären Karzinomen verwendet. Einen Überblick über eine mögliche Nomenklatur gibt Abbildung 1.
Der Begriff des „cholangiozellulären Karzinoms“ ist zu vermeiden, da der rein cholangiozelluläre Ursprung dieser Tumoren nicht ausreichend belegt ist.
2.2[Kapitel nicht relevant]
2.3Epidemiologie
Es bestehen deutliche geographische Unterschiede in der allgemeinen Inzidenz von Karzinomen der Gallengänge. Sie treten in Europa, Australien und den USA selten mit einer Inzidenz von 0,3-3,5/100000 Einwohner auf. In Ländern mit häufigen Trematoden-infektionen der Leber ist die Inzidenz deutlich höher [3]. Beim extrahepatischen biliären Karzinom sind die regionalen Unterschiede nur gering, die Inzidenz liegt zwischen 0,5 (Großbritannien) und 1,1 (Manitoba, Kanada) pro 100000 Einwohner. In westlichen Ländern zeigt sich in den letzten Jahrzehnten eine zunehmende Inzidenz der intrahepatischen biliären Karzinome, bei abnehmender Inzidenz der extrahepatischen Tumoren. In asiatischen Ländern erscheint die Inzidenz im Wesentlichen unverändert.
Gallenblasenkarzinome sind in Westeuropa und den USA ebenfalls selten mit einer Inzidenz von 1,6-2/100.000 Einwohner. In Chile, Indien, Osteuropa treten sie deutlich häufiger mit Inzidenzen bis zu 35/100.000. Frauen sind ca. 4-fach häufiger betroffen als Männer. Karzinome der Gallenblase gelten laut Autopsiestudien als die häufigsten biliären Karzinome [4].
In Deutschland treten jährlich ungefähr 8.000 biliäre Karzinome auf. Dies entspricht ungefähr 1,7% aller Krebsneuerkrankungen (ohne sonstige Tumoren der Haut), wobei der Anteil bei Männern bei 1,6% und der bei Frauen bei 1,9% liegt.
Nachfolgend wird unterschieden zwischen:
intrahepatischen Gallengangskarzinomen: ICD-10: C22.1 zusammen mit sonstigen näher bezeichneten Karzinomen der Leber C22.7 und Malignomen der Leber, nicht näher bezeichnet C22.9
bösartigen epithelialen Neubildungen der Gallenblase: ICD-10: C23
extrahepatischen Gallengangskarzinomen: ICD-10: C24 – Extrahepatischer Gallengang, Ampulla hepatopancreatica, Gallenwege, mehrere Teilbereiche überlappend sowie Gallenwege, nicht näher bezeichnet
Hinsichtlich der altersstandardisierten Erkrankungsraten unterscheiden sich die drei Entitäten. Es zeigen sich steigende Raten bei den intrahepatischen Gallengängen, sinkende Raten bei Malignomen der Gallenblase und ein konstanter Verlauf bei den extrahepatischen Gallengängen, Abbildung 2, 3 und 4. Die altersstandardisierten Mortalitätsraten zeigen bei den intra- und extrahepatischen biliären Karzinomen bei beiden Geschlechtern einen konstanten Verlauf. Die Mortalitätsraten der Malignome der Gallenblase hingegen sinken deutlich – bei Männern um durchschnittlich mehr als 3% pro Jahr, bei Frauen sogar um fast 6% jährlich.
Der Anstieg der Fallzahlen ist stärker als der Anstieg der Erkrankungs-/Sterberaten. Die Zahl der Neuerkrankungen von biliären Karzinomen der intrahepatischen Gallengänge hat bei Männern in den letzten Jahren um durchschnittlich 5,5% pro Jahr zugenommen, Abbildung 5, 6 und 7. Dies ist unter anderen auf die Verschiebung der Altersstruktur zu einer älteren Gesellschaft und des Erreichens der erkrankungswahrscheinlichen Altersjahrgänge der geburtenstarken Jahrgänge zurückzuführen.
Während sowohl bei den intra- als auch bei den extrahepatischen biliären Karzinomen die Erkrankungswahrscheinlichkeiten (Raten) und aufgrund der demografischen Situation auch die Neuerkrankungszahlen steigen, ist der Trend bei den Malignomen der Gallenblase rückläufig. Hier führt der derzeitige Bevölkerungsaufbau dazu, dass der Rückgang der Neuerkrankungs- und Sterbezahlen geringer ausfällt als die altersstandardisierten Raten anzeigen.
Die biliären Karzinome weisen ein hohes Erkrankungsalter auf, wenn man das mediane Erkrankungsalter für Krebs insgesamt mit 70 Jahren für Männer und 69 Jahren für Frauen berücksichtigt. Hierbei liegen die biliären Karzinome zwischen zwei (Männer, intrahepatische biliären Karzinome, 72 Jahre) und neun Jahren (Frauen, Gallenblase, 78 Jahre) über dem mittleren Erkrankungsalter von Krebs gesamt [6].
Die Verteilung der Neuerkrankungen nach Alter zeigt Abbildung 8, 9, 10, wobei zwischen der registrierten Erkrankungszahl Abbildung 8, 9, 10 (Balken) sowie den Erkrankungen bezogen auf die zugrundeliegende Bevölkerung, also die altersspezifischen Erkrankungsraten Abbildung 8, 9, 10 (Linien) unterschieden wird. Mit zunehmendem Alter nimmt auch der Unterschied zwischen den Geschlechtern zu.
Die Prognose biliärer Malignome ist ungünstig. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 10% (C22, Frauen) und 17% (C23+C24, Männer), die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt, liegt zwischen 11% (C22, Frauen) bzw. 21% (C23+C24, Männer), Tabelle 1. Die obere Zeile in der Tabelle 1 schließt die Leberzellkarzinome mit ein – detailliertere Angaben für Deutschland stehen nicht zur Verfügung.
Eine Auswertung des Tumorregisters München zeigt, dass sich die Überlebensraten für die Karzinome der intrahepatischen Gallengänge nicht unterscheiden [7]. Die relativen 10-Jahres-Überlebensraten liegen für Lebertumoren und Malignome der intrahepatischen Gallengänge in Deutschland bei 10% (Männer) bzw. 9% (Frauen), bei den Malignomen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallengänge bei 17% (Männer) bzw. 16% (Frauen).
absolute | relative | |||
|---|---|---|---|---|
Männer | Frauen | Männer | Frauen | |
Leber inklusive intrahepatische Gallengänge (ICD-10: C22) [5] | 12 | 10 | 14 | 11 |
nur Intrahepatische Gallengänge | 12 | 13 | ||
Gallenblase und extrahepatische Gallengänge (ICD-10: C23 und C24) [5] | 17 | 15 | 21 | 18 |
Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 13. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (V1) zugrunde, kann in den nächsten 25 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen um mehr als 30% von heute (2014) rund 8.200 auf etwa 10.700 (2040) Neuerkrankungsfälle gerechnet werden. Der demographiebedingte Anstieg unterscheidet sich dabei nach den Entitäten. Aufgrund des höheren Erkrankungsalters ist der relative Anstieg bei den Malignomen der Gallenblase am höchsten [8].
2.4Pathogenese
Die Pathogenese von biliären Karzinomen ist komplex, auch abhängig von der jeweiligen Lokalisation. Beteiligt an Karzinogenese, Wachstum und Metastasierung sind extrazelluläre Faktoren wie proinflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren, infektiöse Agentien oder Gallensäure sowie genetische Aberrationen mit Deregulation der intrazellulären Signalübertragungswege [3]. Charakteristisch für intrahepatische Cholangiokarzinome sind Mutationen von IDH1/2, EPHA2 oder BAP1, sowie Genumlagerungen oder -fusionen von FGFR2. Mutationen von ARID1B, PRKACA und BRAF wurden bei extrahepatischen Cholangiokarzinomen beschrieben, während Mutationen von TP53 oder in den RAS-Genen nicht lokalisationsspezifisch auftreten [9].
2.4.1Präkanzerosen
Als Vorläuferläsionen von large-duct-Type intrahepatischen Cholangiokarzinomen, extrahepatischen Cholangiokarzinomen und von Gallenblasenkarzinomen gelten die biliären intraepithelialen Neoplasien (BilIN), die heute in eine low-grade und eine high-grade (mit hohem Progressionsrisiko) Kategorie unterschieden werden [10].
Für die extrahepatischen Gallengängen sowie für den large-duct-Type der intrahepatischen Cholangiokarzinome werden zudem die intraduktalen papillären Neoplasien des biliären Systems (IPNB) als Präneoplasien angesehen. Auf der Basis des prädominanten Zelltyps (gemischte Formen sind häufig) werden biliäre von intestinalen, gastrischen und onkozytischen IPNB unterschieden, zudem erfolgt eine Unterteilung in low-grade und high-grade Formen, je nach Konstellation unterscheiden sich Progressionsrisiko und bei assoziiertem Karzinom auch die Prognose. Unscharf abgegrenzt von diesen Läsionen werden die intraduktalen tubulopapillären Neoplasien der Gallengänge, die in Analogie zu den entsprechend benannten und gut definierten Läsionen des Pankreas auch in den Gallengängen vorkommen, hier ist die Datenlage zu diesen Neoplasien aber noch sehr dünn.
Als weitere Präkanzerosen der Gallenblase gelten die intracholezystische papilläre Neoplasien (ICPN, diverse Subtypen), aber nicht andere benigne Polypen der Gallenblase wie Fibrome, Lipome, Hämangiome oder die einfachen Cholesterolpolypen. Bei ICPN-Läsionen mit einem sessilen Wachstumsmuster und einer Größe von mehr als 1 cm wird eine maligne Transformation wahrscheinlich. [11, 12].
Für den small-duct-Type der intrahepatischen Cholangiokarzinome sind keine präkanzerösen Läsionen bekannt.
2.5Risikofaktoren
Die Risikofaktoren unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Lokalisation. Grundsätzlich bleibt ein erhöhtes Lebensalter in Deutschland der Hauptrisikofaktor, um an einem biliären Karzinom zu erkranken.
Die Hauptrisikofaktoren für die intrahepatischen Karzinome der Gallengänge entsprechend denen des hepatozellulären Karzinoms, d.h. vor allem Leberzirrhose sowie Hepatitis B- oder C-Infektionen. Für das extrahepatische Karzinom der Gallengänge sind chronische Entzündungen der Gallegänge als Risikoerkrankungen identifiziert, insbesondere die primär sklerosierende Cholangitis und (andere) Strikturen der Gallenwege bei Gallenwegszysten und Caroli-Syndrom, sowie in Südostasien die u.g. parasitären Infektionen.
Das Risiko, an einem Karzinom der Gallengänge zu erkranken, ist mit folgenden Faktoren assoziiert [13]:
Chronische Infektionen, Parasitenbefall (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis)
Primär sklerosierende Cholangitis: jährliches Risiko 0,5-1,5%, Lebenszeitrisiko 5-10%
Hepatolithiasis, Choledocholithiasis
Choledochuszysten
Caroli-Syndrom
Thorotrast als Röntgenkontrastmittel (heute nicht mehr im Einsatz)
Als mögliche Risikofaktoren für intrahepatisches Karzinome der Gallengänge gelten zusätzlich Hepatitis B- und C-Infektionen, Leberzirrhose, Alkohol- und Nikotinkonsum, Steatosis hepatis sowie Diabetes mellitus.
Das Risiko, an einem Gallenblasenkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht [14]:
Cholezystolithiasis (deutlich erhöhtes Risko ab einer Steingröße von > 3 cm, bei cholesterinhaltigen Steinen ggf. schon ab > 1,5 cm)
Porzellangallenblase
Polypen der Gallenblase (ab ≥ 1 cm)
Primäre sklerosierende Cholangitis
Chronische Infektionen wie Salmonellen-Dauerausscheider
Malformationen der Gallenwege (z.B. Mirizzi-Syndrom)
Übergewicht
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines biliären Karzinoms beziehen sich auf die bisher identifizierten erworbenen Risikofaktoren.
3.2Früherkennung
Für die asymptomatische Bevölkerung sind in Deutschland keine Früherkennungsmaßnahmen etabliert.
Eine Porzellangallenblase und auch ein Caroli-Syndrom stellen als definierte Präkanzerosen anerkannte Indikationen für prophylaktische chirurgische Resektionen dar.
Bei Patient*innen mit einer primär sklerosierenden Cholangitis kann eine Screeningstrategie mit CA 19-9 Bestimmung und MRT/MRCP alle 6-12 Monate erwogen werden [15].
Bei Patient*innen mit Gallenblasenpolypen mit einer Größe von 6 bis 9 mm sollte mindestens eine jährliche sonographische Kontrolle durchgeführt werden. In der Leitlinie „Biliary Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline“ wird ab einer Größe von 10 mm und bei einer Größenzunahme eine prophylaktische Cholezystektomie empfohlen, prospektive Studiendaten liegen dazu nicht vor [1].
Bei Gallensteinen empfiehlt die S3- Leitlinie zur Therapie von Gallensteinen [16] folgendes Procedere:
asymptomatische Patient*innen mit Porzellangallenblase: Cholezystektomie
asymptomatische Patient*innen mit Gallenblasensteinen > 3 cm Durchmesser: Cholezystektomie erwägen
Patient*innen mit Gallenblasensteinen und Gallenblasenpolypen ≥ 1 cm: Cholezystektomie unabhängig von der Symptomatik.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Insbesondere intrahepatische biliäre Karzinome bleiben lange symptomlos, die folgenden Symptome treten häufig erst bei lokal fortgeschrittenen Tumoren und/oder metastasierten Karzinomen auf:
Ikterus, Cholangitis
Erbrechen, Übelkeit, Inappetenz
Oberbauchschmerzen, häufig rechtsseitig
Tastbare Raumforderung im rechten Oberbauch (Courvoisier Zeichen)
Gewichtsverlust, Asthenie, Fatigue
Aszites
Extrahepatische biliäre Karzinome verursachen frühzeitig eine Galleabflussstörung, hier führt häufig ein schmerzloser Ikterus zur Diagnosestellung.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die kontrastmittelgestützte Schnittbilddiagnostik (MRT und/oder CT) ist die Methode der ersten Wahl zur (weiteren) Abklärung eines klinischen Verdachts und ermöglicht häufig auch bereits das Staging bzw. die Ausbreitungsdiagnostik [1], siehe Tabelle 2.
Eine invasive Diagnostik mittels ERC sowie Zangen- und Bürstenzytologie oder endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) mit Feinnadelaspirationszytologie bleibt nicht eindeutigen Fällen oder Patient*innen mit Cholestase und Cholangitis und dadurch erforderlicher Dekompression der Gallenwege vorbehalten. Allerdings sollte bei nicht fernmetastasierten perihilären Tumoren eine invasive Diagnostik mittels ERC erst nach chirurgischer Vorstellung und Festlegung der gesamten interdisziplinären, hier dann vorwiegend operativen Therapiestrategie erfolgen.
Bei Patient*innen ohne relevante Cholestase und mit hochgradigem Verdacht auf ein biliäres Karzinom in der Schnittbilddiagnostik sollte auf diese invasiven Maßnahmen verzichtet und die Indikation zur chirurgischen Exploration großzügig gestellt werden.
Bei prinzipiell operablen Tumoren sollte in Abhängigkeit vom Tumorausmaß und den jeweiligen Vorerkrankungen die Leberfunktion weiter abgeklärt werden. Bei einer intrahepatischen Tumorlokalisation mit geplanter partieller Hepatektomie ist dies obligat.
Bei inoperablen biliären Karzinomen ist eine histologische Sicherung vor Therapieeinleitung obligat.
Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 2.
Bei potentiell resektablen biliären Karzinomen kann eine weitere Abklärung der Leberfunktion mittels Spezialverfahren wie Volumetrie, Limax®-Test und Elastographie (Fibroscan®) für die Operationsplanung erforderlich sein.
Bei den intrahepatischen Karzinomen ist in der Bildgebung eine progressive Kontrastmittel-Aufnahme typisch.Diese ermöglicht eine bildmorphologische Unterscheidung zum HCC, für das eine frühe arterielle Kontrastmittelaufnahme und „wash out“ in der venösen Kontrastmittel-Phase typisch sind.
5.3Klassifikation
5.3.1Einteilung nach Lokalisation
Die aktuelle TNM-Klassifikation 8. Auflage [17] unterscheidet in Abhängigkeit von der Lokalisation in Karzinome der
Intrahepatischen Gallengänge
Karzinome der Gallenblase und des Ductus cysticus
Karzinome der perihilären Gallengänge (Klatskintumoren)
Karzinome der distalen extrahepatischen Gallengänge
Karzinome der Ampulla vateri (siehe Kapitel 6.3.1)
5.3.1.1Perihiläre Tumoren / Klatskintumoren: Einteilung nach Bismuth-Corlette
Diese Einteilung wurde zur Beurteilung des Ausmaßes der Infiltration der Hepatikusgabel und damit der Resektabilität entwickelt. Sie bezieht sich allerdings nur auf die Längsausdehnung der Manifestation im Gallenwegssystem, siehe Tabelle 3. Diese Angabe reicht aber für die Beurteilung der Resektabilität nicht aus, so dass die Resektabilität nur in Kombination mit einer kontrastmittelbasierten Schnittbildgebung (CT / MRT) eingeschätzt werden kann.
Mit den aktuell verfügbaren diagnostischen Methoden (MRCP und ERC) ist das Tumorausmaß häufig unter-, aber auch überschätzt (je 20-30%). Daher ist auch ein Typ IV bei unsicheren und grenzwertigen Befunden per se keine Kontraindikation für eine Exploration mit ggf. anschließender Resektion. Darüber hinaus können durch moderne Operationsverfahren heute auch Bismuth Typ IV Tumoren in vielen Fällen R0-reseziert werden, so dass das Stadium Bismuth-Corlette IV keine zwingende Kontraindikation zur Operation darstellt. Lokale Kontraindikationen ergeben sich am häufigsten aus einer Beteiligung von arteriellen Gefäßen.
5.3.1.2Perihiläre Tumoren/Klatskintumoren: Jarnagin-Blumgart/MSK-Klassifikation
Weder die TNM/UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind ausreichend geeignet, um die Resektabilität der extrahepatischen Gallengänge abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Jarnagin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3 Tumoren als nicht mehr resektabel, siehe Tabelle 4.
Tumor |
|
|---|---|
T1 | Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung |
T2 | Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung und ipsilaterale Pfortaderbeteiligung oder Atrophie |
T3 | Ausbreitung bilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung oder Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung und kontralaterale Pfortaderbeteiligung oder Atrophie oder Beteiligung de Pfortaderhauptstamms |
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung/TNM
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien [18]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 5, 7, 9, 11, 13 die Stadieneinteilung in Tabelle 6, 8, 10, 12, 14 zusammengefasst.
5.3.2.1Intrahepatische Gallengänge C22.1
Als regionäre Lymphknoten gelten
für die rechte Leberseite: hiläre Lymphknoten entlang Ductus choledochus, A. hepatica communis, V. portae und Ductus cysticus, periduodenale und peripankreatische Lymphknoten
für die linke Leberseite: hiläre und gastrohepatische Lymphknoten
Lymphknoten-Metastasen zöliakal und/oder paraaortal und paracaval gelten als Fernmetastasen.
5.3.2.2Gallenblase und Ductus cysticus C23.0 und C24.0
Als regionäre Lymphknoten gelten
hiläre Lymphknoten entlang des Ductus choledochus, des Ductus cysticus, der A. hepatica, der V. portae
zöliakale Lymphknoten
Lymphknoten entlang der A. mesenterica superior
5.3.2.3Perihiläre Gallengänge C24.0
Perihiläre Karzinome der Gallengänge sind in den extrahepatischen Gallengängen bis zur Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert.
Als regionäre Lymphknoten gelten
hiläre Lymphknoten
pericholedochale Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale
5.3.2.4Distale extrahepatische Gallengänge C24.0
Hierzu zählen die Karzinome der Gallengänge, die distal der Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert sind. Die Karzinome des Ductus cysticus werden unter den Gallenblasenkarzinomen klassifiziert.
Als regionäre Lymphknoten gelten
Lymphknoten entlang des Ductus choledochus und der A. hepatica,
Lymphknoten in Richtung des Truncus coeliacus
anteriore und posteriore pankreaticoduodenale Lymphknoten
Lymphknoten entlang der V. und A. mesenterica superior
5.3.2.5Ampulla vateri C24.1
Die regionären Lymphknoten entsprechen denen des Pankreaskopfs, gelegen an
Ductus choledochus
A. hepatica communis und V. portae
pylorisch, infrapylorisch, subpylorisch
proximal mesenterial, zöliakal
posterior und anterior pankreaticoduodenal
V. mesenterica superior
rechter lateraler Wand der A. mesenterica superior
Lymphknoten des Milzhilus und am Pankreasschwanz gelten nicht als regionär und werden als Fernmetastasen klassifiziert.
5.3.3Histologische Subtypen
5.3.3.1Generelle Aspekte zum biliär differenzierten Cholangiokarzinom
Der häufigste histologische Subtyp des Cholangiokarzinoms ist in allen Lokalisationen das Adenokarzinom mit biliärer Differenzierung („biliary-type Cholangiocarcinoma“). Diese Tumoren zeigen in der Regel ein duktal-tubuläres Wuchsmuster mit variablen Durchmessern der neoplastischen Drüsen (vergleiche auch weiter unten) und häufig erheblicher Stromadesmoplasie. Immunhistologisch exprimieren diese Tumoren in der Regel MUC1 (EMA), CK7, CK19 und CA19-9. Diese Tumoren werden - allerdings nach nicht exakt definierten Kriterien je nach morphologischer Nähe zu normalen cholangiolären Zellen/Gängen - als gut, moderat oder schlecht differenzierte Cholangiokarzinome graduiert.
5.3.3.2Gallenblasenkarzinome
Histologisch handelt es sich bei den Gallenblasenkarzinomen mit großer Mehrheit um Adenokarzinome, der häufigste Subtyp und das typische Gallenblasenkarzinom im engeren Sinne ist das biliär-differenzierte Adenokarzinom mit seiner charakteristischen kleinduktalen „pankreatobiliären“ Morpholgie. Daneben sind intestinal-differenzierte (mit intestinal imponierendem Zellbesatz, selten), muzinöse (mehr als 50% der Tumoranteile bilden extrazelluläres Muzin), klarzellige, und das schlecht kohäsive mit Siegelringzellen assoziierte Adenokarzinom sowie das sehr seltene hepatoide Karzinom beschrieben. Die unterschiedlichen Morphologien haben teilweise prognostische Relevanz und sind mit unterschiedlicher Aggressivität assoziiert (Beispielsweise sind schlecht kohäsive und muzinöse Tumoren prognostisch ungünstig).
In der Gallenblase kommen zudem Mischtumoren wie das Adenosquamöse Karzinom vor. Fokale squamöse Differenzierung ist bei Adenokarzinomen der Gallenblase recht häufig, ein Adenosquamöses Karzinom wird jedoch erst bei 25% plattenepithelialem Anteil diagnostiziert. Ebenfalls beschrieben sind extrem seltene gemischte neuroendokrin-nicht neuroendokrine Tumoren (MiNEN) die ein breites Agressivitätsspektrum je nach Differenzierung zeigen.
Neben einer Adenokarzinomdifferenzierung werden zudem extrem selten auch reine Plattenepithelkarzinome und – ebenfalls sehr selten – „reine“ neuroendokrine Neoplasien gesehen. Und schließlich sind hier noch die undifferenzierten Karzinome (ohne Linienzuordnung) sowie die Spindelzellkarzinome als ebenfalls außerordentlich infrequente Tumortypen der Gallenblase zu nennen.
Der Vollständigkeit halber sei noch erwähnt, dass an dieser Lokalisation auch mesenchymale Tumoren sowie Lymphome als Primärtumoren vorkommen können. Diese Tumoren sind – ebenso wie die neuroendokrinen Neoplasien - jedoch nicht Gegenstand dieser Leitlinie.
5.3.3.3Karzinome der extrahepatischen Gallengänge
Extrahepatisch ist die große Mehrheit der epithelialen Tumoren den Adenokarzinomen zuzuordnen, auch hier ist der biliär differenzierte Subtyp, als das klassische extrahepatische Cholangiokarzinom weit führend. Varianten existieren als intestinale, foveoläre, muzinöse, siegelringzellige, klarzellige, pylorisch-drüsenartige, hepatoide und mikropapilläre Adenokarzinome, jeweils selten bis sehr selten.
Auch hier sind Mischtumoren insbesondere im Sinne von Adenosquamösen Karzinomen sowie undifferenzierte und sarkomatoide Varianten beschrieben. Nicht-epitheliale Tumoren sowie neuroendokrine Neoplasien (siehe Gallenblase) kommen ebenfalls vor.
5.3.3.4Karzinome der intrahepatischen Gallengänge
Unter die Karzinome der intrahepatischen Gallengänge fallen definitionsgemäß nur die „reinen“ Cholangiokarzinome. Alle weiteren intrahepatischen Karzinome inklusive Mischtumoren mit cholangiozellulär-hepatozellulärer Differenzierung, undifferenzierte Karzinome und neuroendokrine Neoplasien stellen eigenständige Entitäten dar.
Intrahepatische Cholangiokarzinome gehören zu den Adenokarzinomen mit duktalem „pankreatobiliärem“ Phänotyp. Grundsätzlich werden zwei Typen unterschieden.
Der large-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms manifestiert sich in der Regel hilusnah, geht von den größeren Gallengängen und peribiliären Drüsen aus und zeigt ein eher etwas großglanduläreres duktal-tubuläres Wuchsmuster. Diese Tumoren sind häufig mit BilINs oder IPNBs assoziiert (siehe Kapitel 2.4.1., Präkanzerosen), zeigen nicht selten ein periduktales Infiltrationsmuster und enthalten bisweilen Muzin. Für diese Tumoren besteht eine Assoziation mit parasitären Gallengangserkrankungen, Hepatolithiasis und Primär Sklerosierender Cholangitis. In diesem Subtyp kommen zudem histologische Varianten wie für die extrahepatischen Gallengänge beschrieben vor.
Demgegenüber steht der small-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, der sich in der Peripherie manifestiert und in der Regel eine kohärente Tumormasse ausbildet. Diese Tumoren gehen – so wird zumindest vermutet – von duktulären hepatischen Strukturen oder hepatischen Progenitorzellen aus, zeigen ein kleinduktales und duktuläres Wuchsmuster, bilden kein Muzin aus und sind nicht mit den gängigen Vorläuferläsionen für Cholangiokarzinome assoziiert. Assoziationen mit nicht-biliärer Zirrhose und viraler Hepatitis können vorliegen. Suptypen des small-duct-Typ stellen das Cholangiolokarzinom und das intrahepatische Cholangiokarzinom mit „ductal plate malformation pattern“ dar. Mischformen kommen vor. IDH1/2 und BRAF Mutationen sowie FGFR2-Fusionen sind typisch für den small-duct-Typ.
5.3.3.5Karzinome der Ampulla vateri, Papillenkarzinome
Zu den Karzinomen der Ampulla vateri vergleiche Kapitel 6.3.1.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten und der Seltenheit der Erkrankungen sollten Empfehlungen stets multidisziplinär diskutiert und entschieden werden.
Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 11 dargestellt.
1 AZ – Allgemeinzustand;
2 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
3 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final;
4 Nachsorge – bei Kontraindikationen gegen adjuvante Chemotherapie
Gallenblasenkarzinome sind in zwei Drittel aller Fälle Zufallsbefunde nach einer Cholezystektomie, die aus benignen Indikationen erfolgte (sog. inzidentelle Gallenblasenkarzinome), siehe hierzu Abbildung 12
1 AZ – Allgemeinzustand;
2 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
3 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final;
4 Nachsorge – bei Kontraindikationen gegen adjuvante Chemotherapie
6.1.1Stadium I-III
6.1.1.1Resektion Stadium I-III
Die komplette chirurgische Resektion bietet den einzigen kurativen Therapieansatz. Ziel des Eingriffs muss eine R0 Resektion sein. Hierbei lassen sich in Abhängigkeit vom Stadium und der Selektion 5-Jahres-Überlebensraten von 20-50% erzielen [10]. Kontraindikationen für eine operative Resektion können eine bilaterale oder multifokale Manifestation mit nicht-kurativem Ansatz sowie Komorbiditäten sein. Im Einzelfall sollte die Therapieentscheidung aber nur im Rahmen einer multidisziplinären Tumorkonferenz, unter Beteiligung eines erfahrenen hepatobiliären Chirurgen, getroffen werden. Auch wenn der Befall von regionären Lymphknoten mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist, stellt dieser keine Kontraindikation für eine Resektion dar.
Eine präoperative histologische Sicherung ist bei resektablen Tumoren mit klinisch und bildgebend eindeutigem Befund nicht erforderlich. Diese ist vor allem bei perihilären Tumoren oft schwierig, da sich eine hohe Rate falsch negativer Befunde ergibt. Allerdings sind Differentialdiagnosen wie die seltene IgG4-assozierte Cholangitis zu berücksichtigen.
Die Resektabilität perihilärer Tumoren wird anhand der Gallengangsdiagnostik (MRCP, ggf. ERC) und der lokalen Situation im MRT/CT (Gefäßbeteiligung, Atrophie eines Leberlappens) eingeschätzt. Weder die UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind geeignet, um die Resektabilität abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Janargin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3 Tumoren als nicht mehr resektabel (siehe Tabelle 4)
Die Art und das Ausmaß der Operation sowie der zugehörigen Lymphknotendissektion richtet sich nach der jeweiligen Lokalisation des Tumors und eventuell befallener Lymphknoten, siehe hierzu Kapitel 6.2.1 Therapiemodalitäten – Resektion [20].
Bei intrahepatischen Tumoren ist eine Leberteilresektion durch Segmentresektion, Hemihepatektomie oder erweiterte Hemihepatektomie Methode der Wahl. Bei ausgedehnten Tumoren, deren Resektion zu einer deutlichen Reduktion des verbleibenden Lebervolumens führt, kann eine ipsilaterale präoperative Pfortaderembolisation zur Augmentation des verbleibenden Lebergewebes erforderlich sein.
Bei perihilären Karzinomen erfolgen zumeist Hemihepatektomien oder erweiterte Hemihepatektomien, häufig auch in Verbindung mit einer präoperativen Pfortaderembolisation. Die Frage des genauen Ausmaßes einer Infiltration der Gallenwege ist häufig erst im Rahmen der Operation zu klären (mittels Schnellschnittuntersuchung des Gallengangs-Schnittrandes). Allerdings ist die histologische Klärung (R0 oder R1) oft erst in einem Stadium möglich, wo die Resektion schon erfolgt ist. Ist bei R1-Resektion am Gallengang eine Nachresektion möglich, sollte diese erfolgen.
Für extrahepatische distale biliäre Karzinome ist eine pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (PPPD) oder eine konventionelle Pankreaskopfresektion nach Kausch-Whipple das Standardtherapieverfahren.
Bei inzidentellen Gallenblasenkarzinomen sollte ab einem Stadium ≥ T1b innerhalb der nächsten 45 Tage eine onkologische Nachresektion durchgeführt werden [21]. Diese radikale Cholezystektomie umfasst eine Leberresektion, zumeist als Wedge-Resektion des Gallenblasenbetts mit einem Sicherheitsabstand von 3 cm in der Leber oder einer anatomischen Resektion von Lebersegmenten IVb/V als sog. Bisegmentektomie. Diese Technik ist gerade bei T1b und T2-Tumoren ausreichend radikal, bei T3-Tumoren sind meist größere Resektionen erforderlich ). Darüber hinaus muss eine Dissektion der lokoregionären Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale durchgeführt werden. Vor der onkologischen Nachresektion sollte ein komplettes Staging zum Ausschluss von Fernmetastasen erfolgen.
In den letzten Jahren konnten die postoperative Morbidität und Mortalität auf unter 5% gesenkt werden. Hauptsächliche Komplikationen sind das Auftreten von Gallefisteln, intraabdominellen Abszedierungen und Leberinsuffizienz.
Laparoskopische Operationen haben bei hepatischen Resektionen aufgrund vergleichbarer Mortalität und reduzierter Krankenhausverweildauer, Transfusionshäufigkeit sowie Komplikationsrate [22] in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Dies gilt nicht für operative Eingriffe am Pankreaskopf und Leberoperationen mit Notwendigkeit einer komplexen Gallenwegsrekonstruktion.
Der Stellenwert einer präoperativen Galleableitung bei Cholestase mittels ERC ist nicht abschließend geklärt, aber vor allem bei perihilärer Tumorlokalisation mit dann erforderlicher erweiterter partieller Hepatektomie häufig unumgänglich. Diese sollte bei einer Hyperbilirubinämie (> 10 mg/dl), Sekundärkomplikationen wie Cholangitis oder einer nicht zeitnah durchführbaren Operation erwogen werden [1]. Eine PTCD sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen, um die Gefahr der Tumorzellverschleppung zu minimieren.
6.1.1.2Adjuvante Therapie
Der Nutzen einer adjuvanten Therapie bei malignen biliären Tumoren wird weiterhin kontrovers diskutiert. Als relevante Risikofaktoren für das Auftreten eines Rezidivs gelten Lymphknotenmetastasen, R1-Status und niedriger Differenzierungsgrad (G3). Daten aus einer Metaanalyse an mehr als 6000 Patient*innen aus Registern oder überwiegend einarmigen Studien (nur eine randomisierte Studie) zeigten für Patient*innen mit einem dieser Risikofaktoren einen Nutzen von einer adjuvanten Therapie [23]. Weitere Metaanalysen überwiegend retrospektiver Daten zeigen keine eindeutigen Ergebnisse, unterstützen aber die Daten zur Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie [24].
Basierend auf den aktuell verfügbaren Daten der BILCAP_Studie, siehe Kapitel 6.1.1.2.1 sollte Patient*innen nach kompletter kurativ intendierter Resektion (R0/1) eines biliären Karzinoms eine adjuvante Therapie mit Capecitabin über 6 Monate angeboten werden.
6.1.1.2.1Adjuvante Chemotherapie
Durch die BILCAP-Studie liegen erstmalig Daten aus einer randomisierten Phase III Studie vor, die den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie gegenüber einer reinen Nachsorge belegen: Für die ITT-Population wurde zwar eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt, dieser war jedoch statistisch nicht signifikant (median 15 Monate; HR 0.80; p = 0.097) [25]. Allerdings konnte in der Sensitivitätsanalyse nach Adjustierung für Geschlecht, Lymphknotenstatus und Differenzierungsgrad durch die postoperative Behandlung mit Capecitabin über 6 Monate eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (median 17 Monate, HR 0.71; p=0.01) gezeigt werden.
Demgegenüber zeigte sich in einer französischen randomisierten Phase III Studie (PRODIGE-12-ACCORD 18-UNICANCER GI), in die 196 Patient*innen ebenfalls mit intra-und extrahepatischen Tumoren und Gallenblasenkarzinomen eingeschlossen wurden, durch eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin plus Oxaliplatin im Vergleich zur alleinigen Nachbeobachtung keine Verbesserung des Überlebens [26].
In einer weiteren kürzlich publizierten randomisierten Studie (BCAT) wurden 225 Patient*innen mit extrahepatischen biliären Karzinomen mit Gemcitabin behandelt oder einer reinen Nachsorge zugeführt. Hierbei zeigte sich nach 6,6 Jahren medianem Follow-Up kein Unterschied im Gesamtüberleben (HR 1.01, p=0,964) [27].
Die Daten der aktuell noch rekrutierenden ACTICCA-Studie (NCT02170090 Gemcitabin/Cisplatin versus Capecitabin adjuvant) sowie der japanischen ASCOT/JCOG1202 Studie (UMIN000011688; S1 vs. Observation allein) werden wichtige Informationen ergänzen, um den Standard für eine adjuvante Chemotherapie bei Patient*innen mit biliären Karzinomen weiter zu definieren.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie müssen genetische Polymorphismen in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final.
6.1.1.2.2Adjuvante Radio- und Radiochemotherapie
Aufgrund der hohen Rate von Lokalrezidiven und von Fernmetastasen nach chirurgischer Resektion besteht ein großer Bedarf an adjuvanter Lokaltherapie, ggf. ergänzt durch effektive systemische Therapie. Es liegen Daten aus mehreren, retrospektiven Studien zur adjuvanten Strahlentherapie vor. Die Metaanalyse zeigte eine Reduktion der Mortalität, in der exploratorischen Subgruppenanalyse vor allem bei Patient*innen mit positiven Lymphknoten und bei Zustand nach R1-Resektion [29]. Auch die Metaanalyse von 8 Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie ergab Hinweise auf eine Reduktion der Sterblichkeit [30], hier ebenfalls vor allem bei Patient*innen ohne R0-Resektion.
Daten aus hochwertigen Phase-III-Studien stehen nicht zur Verfügung, so dass die adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie derzeit keinen Standard darstellt. Einen Überblick über die aktuell verfügbaren, überwiegend retrospektiven Daten findet sich im Kapitel 6.2.2. Therapiemodalitäten - Strahlentherapie.
6.1.1.3Neoadjuvante/präoperative Therapie
Neoadjuvante Therapiestrategien sind aktuell Teil individueller Therapiekonzepte und werden im Rahmen von klinischen Studien weiter untersucht. Gegenwärtig startet die deutsche GAIN-Studie zur perioperativen (neoadjuvanten/ggf. adjuvanten) Chemotherapie von Gallenblasenkarzinomen und intra- und extrahepatischen biliären Karzinomen (NCT03673072). In retrospektiven Auswertungen konnte gezeigt werden, dass durch eine präoperative Chemotherapie irresektable oder grenzwertig resektable Fälle sekundär einer kurativen Resektion zugeführt werden konnten. In der bisher größten Fallserie konnten 39 von 74 primär inoperablen intrahepatischen biliären Karzinomen (cM0) nach unterschiedlichen peräoperativen Therapien reseziert werden. Das Gesamtüberleben dieser Gruppe unterschied sich nicht von der primär resektablen Gruppe [31]. Daher kann in geeigneten Fällen eine initiale Chemotherapie im Sinne einer Konversionstherapie erwogen werden, bzw. sollte unter der Chemotherapie das Ansprechen und die Möglichkeit einer sekundären Resektion regelmäßig überprüft werden. Dies betrifft aktuell hauptsächlich Patient*innen mit grenzwertig resektablem Tumorstatus, ohne dass dafür aktuell eine genaue Definition vorliegt.
6.1.2Stadium IV
Die Therapieintention ist palliativ. Therapie der 1. Wahl ist eine systemische Therapie, ggf. ergänzt durch lokale und symptomatische Therapiemaßnahmen, siehe Abbildung 13. Eine histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose ist vor Therapieeinleitung erforderlich. Die Therapieindikation richtet sich nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, der Symptomatik, spezifischer Komorbidität und der Präferenz der Patient*innen.
Da inzwischen auch bei den biliären Karzinom gezielt wirksame Arzneimittel ab der Zweitlinie zur Verfügung stehen, empfiehlt sich eine frühzeitige, gezielte Testung. Dazu gehört:
FGFR2-Genfusionen und – Umlagerungen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen
NTRK-Fusionen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen
Weitere Analysen als Basis des Einsatzes gezielt wirksamer Arzneimittel außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use) sind
IDH1-Mutationen
BRAF V600-Mutationen
Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H/dMMR)
HER2-Überexpression und -Amplifikationen
Das Wissen um die therapeutischen Optionen ermöglicht ein optimales Management.
2 BSC – Best Supportive Care;
3 für diese molekularen Aberrationen gibt es gezielt wirksame Arzneimittel, aber keine Zulassung für die EU;
4 Optionen im Off-Label-Use: IDH1-Mutationen – Ivodesidenib, BRAF V600-Mutationen – Dabrafenib + Trametinib, HER2-Überexpression,
5 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final;
6.1.2.1Medikamentöse Tumortherapie - Stadium IV
6.1.2.1.1Erstlinientherapie
Bei der Indikationsstellung zur systemischen Therapie sind der Allgemeinzustand des Patient*innen, die Komorbiditäten, die Präferenzen der Patient*innen sowie die Toxizität der geplanten Schemata zu berücksichtigen. Eine Resektion des Primärtumors bei metastasierter Situation ist nicht empfohlen [1]. Das Ansprechen auf die Chemotherapie sollte mittels Bildgebung, in der Regel CT-Thorax und -Abdomen oder anderen geeigneten Schnittbildverfahren, regelmäßig überprüft werden.
Für die palliative First-line Therapie bei europäischen Patient*innen ist der Behandlungsstandard durch die britische ABC-02 Studie definiert. In dieser bislang einzigen Phase III Studie für Patient*innen in der Erstlinientherapie mit biliären Karzinomen (intra/extrahepatische, Gallenblasen- und Ampullenkarzinome) führte eine Kombinations-Chemotherapie aus Gemcitabin und Cisplatin zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (Median 3,6 Monate; HR 0,64; p<0,001) gegenüber eine Gemcitabin-Monotherapie. Hierbei wurde mit der Kombination von Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² an den Tagen 1,8 mit Wiederholung an Tag 22 ein besonders gut verträgliches Therapieschema verwendet. So zeigte sich kein Unterschied in beiden Therapiegruppen in Bezug auf das Auftreten von schwergradigen (CTCAE Grad 3 und 4) Nierenfunktionsstörungen (Gemcitabin/Cisplatin vs Gemcitabin 1,5 % vs 1%; p=0.83) sowie von Übelkeit (4,0% vs 3,5%; p=0,78) und Erbrechen (5.1 vs 5,5%; p=0.65) [32]. Diese Daten werden durch die Ergebnisse einer randomisierten japanische Phase II Studie untermauert (3,5 Monate, HR 0,69, p=0.139) [33].
Bei Patient*innen mit einem reduzierten Allgemeinzustand (ECOG ≥2) kann alternativ eine Gemcitabin Monotherapie erfolgen [1].
Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Oxaliplatin statt Cisplatin eingesetzt werden [1].
6.1.2.1.2Zweitlinientherapie
Für die Zweitlinientherapie stehen durch die ABC-06 Studie erstmalig Daten aus einer randomisierten Phase III zur Verfügung [34]. Hierbei führte die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU (mFOLFOX) bei 162 eingeschlossenen Patient*innen zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber aktiver Symptomkontrolle (ASC) (HR 0,69, p=0,031; medianes OS 6,2 versus 5,3 Monate; 12- und 6 Monats-Überlebensrate 50,6% und 25,9% versus 35,5% und 11,4%). Damit kann mFOLFOX als ein Standard in der Zweitlinientherapie gelten. Zu berücksichtigen ist, dass im Rahmen der ABC-06 Studie die Vorbehandlung mit Gemcitabin+Cisplatin in der Regel auf 6 Monate begrenzt stattgefunden hat und damit nicht der deutschen Behandlungsrealität entspricht, in der häufig bis zum Progress weitertherapiert wird.
Alternativ können eine Monotherapie (5-FU/Capecitabin oder Irinotecan) oder Kombinationstherapien bestehend aus 5-FU oder Capecitabin in Kombination mit Irinotecan oder aus Capecitabin und Oxaliplatin [35] eingesetzt werden. In aktuell publizierten, randomisierten Daten zu Irinotecan zeigte sich eine generelle Wirksamkeit: Die Kombination von Irinotecan + Capecitabin gegenüber Irinotecan führte in einer randomisierten Phase II Studie aus China mit 60 Patient*innen zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (10,1 vs 7,3 Monate) [36], ebenso wie die Kombination von 5FU/LV + liposomales Irinotecan gegenüber 5FU/LV in einer randomisierten Phase IIb Studie aus Südkorea bei 178 Patient*innen (8,6 vs 5,5 Monate; HR 0,68) [37]. In einer weiteren Phase II Studie aus Indien mit 98 Patient*innen mit Adenokarzinomen der Gallenblase wurde der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Capecitabin zu Irinotecan gegenüber einer Irinotecan-Monotherapie nicht bestätigt [38], so dass auch die Monotherapie eine valide Option sein kann.
In einer Metaanalyse an mehr als 700 Patient*innen zeigte sich ein moderater Nutzen für eine Zweitlinientherapie mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 3 Monaten und einem Gesamtüberleben von 7 Monaten. Die Ansprechrate betrug in dieser Auswertung 8%, die „disease control rate“ 50% [39].
In einer retrospektiven kanadischen Fallserie erhielten von 378 Patient*innen 96 (25%) eine Zweitlinientherapie. Unter diesen fanden sich mehr Frauen als Männer, mehr jüngere Patient*innen (< 60 Jahre) und diejenigen mit einem progressionsfreien Überleben von mehr als 6 Monaten. Als positive prognostische Faktoren zeigten sich in dieser Auswertung eine Kombinationschemotherapie sowie ein guter Allgemeinzustand (ECOG <2) [40]. In einer aktuellen Auswertung an ca. 800 Patient*innen mit biliären Karzinomen, die zwischen 2003 und 2016 eine Second-line Chemotherapie erhalten hatten, bestätigte sich ein guter Performance Status als positiver prognostischer Faktor sowie ergänzend die Wirksamkeit der First-line Therapie, CA 19-9 und vorangegangene Tumorchirurgie [41].
Wenn immer möglich, sollten Patient*innen im Rahmen klinischer Studien therapiert werden.
6.1.2.1.3Drittlinientherapie
Es stehen keine evidenzbasierten Daten zur Verfügung. Therapieentscheidungen müssen individuell getroffen werden.
6.1.2.1.4Zielgerichtete Therapieansätze
In prospektiven Studien wie der MOSCATO-01 Studie konnten bei bis zu 40% der Patient*innen genetische Alterationen nachgewiesen werden, die potentiell für zielgerichtete Therapien in Frage kommen [42]. Wir differenzieren zwischen genetischen Alterationen, für die zielgerichtete Arzneimittel von der EMA zugelassen sind, und Alterationen, bei denen ein Off-Label-Use möglich ist, siehe auch Kapitel 6.1.2.
Die frühzeitige Analyse genetischer Alterationen ermöglicht ein optimales Management.
Ca. 15% der intrahepatischen biliären Karzinome weisen Alterationen des Fibroblast-growth-factor-receptor (FGFR) auf, die zur Aktivierung verschiedener tumorimmanenter Signalwege wie MAPK, PIK3/AKT/MTOR und JAK/STAT führen. Hierbei zeigte sich die Wirksamkeit von FGFR-Inhibitoren bisher vor allem bei FGFR-2 Translokationen. In der einarmigen FIGHT 2 Studie konnte für Patient*innen mit FGFR2 Fusionen oder -Rearrangements, nach mindestens einer Vortherapie, eine objektive Ansprechrate von 35,5% gezeigt werden (38/146 Patient*innen, davon 3 mit kompletter und 35 mit partieller Remission) [43]. Diese Daten führten zur Zulassung von Pemigatinib für diese Patient*innen. Selektive FGFR-Inhibitoren wie Infigratinib (BGJ398) und Pemigatinib (INCB054828) zeigten bei vorbehandelten Patient*innen mit Translokationen von FGFR-2 Ansprechraten bis zu 40% und eine Krankheitsstabilisierung (disease control rate) in 83% der Patient*innen [44, 45]. Ein weiterer vielversprechender FGFR-Inhibitor ist Erdafitinib. Mehrere Phase I-III Studien sind für diese Subgruppe von Patient*innen mit biliären Karzinomen aktiv oder in Vorbereitung (z.B. NCT02924376, NCT02052778).
Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch bei biliären Karzinomen, vor allem intrahepatischen Gallengangskarzinomen. Sowohl in den Zulassungsstudien für Larotrectinib als auch für Entrectinib wurden einzelne Patient*innen mit biliären Karzinomen behandelt [46, 47].
Mutationen von IDH1 liegen bei ca 15% aller intrahepatischen biliären Karzinome vor [48]. In der ClarIDHy Studie, einer randomisierten doppelblinden Phase III Studie, konnte für den selektiven oralen IHD-1 Inhibitor Ivosidenib (AG-120) eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden (HR 0,37; Median2,7 vs 1,4 Monate p<0.0001). Die Gesamtüberleben wurde ebenfalls verlängert, aber nicht statistisch signifikant (HR 0,69; Median 10,8 vs 9,7 Monate; p=0,06).
Bei BRAF V600E mutierten biliären Karzinomen (ca. 5%, insbesondere intrahepatische biliäre Karzinome) konnte für die Kombination aus MEK- und BRAF-Inhibition (Trametinib und Dabrafenib) in 43 Patient*innen, eine klinische relevante Effektivität mit einer ORR von 51% (22/43/) und einem mPFS von 9 Monaten und mOS von 14 Monaten gezeigt werden [49]. Daten aus einer randomisierten Studie und eine Zulassung liegen bisher noch nicht vor.
10-27% der extrahepatischen Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome zeigen eine Überexpression von HER2/neu, so dass hier eine HER2-Blockade als potentiell effektiver Therapieansatz möglich ist. Im Rahmen von MyPathway, einer multizentrischen, nicht-randomisierten Basket-Studie wurden Patient*innen mit vorbehandelten, HER2 amplifizierten und/oder überexprimierenden, biliären Karzinomen mit der dualen Rezeptorblockade aus Trastuzumab plus Pertuzumab behandelt. 9 von 39 Patient*innen erreichten eine partielle Remission mit einer medianen Remissionsdauer von 10,8 Monaten [50].
In Analogie zu anderen gastrointestinalen Tumoren sprechen Patient*innen mit dem Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität (mismatch-repair deficiency) bei Progress unter Chemotherapie sehr gut auf eine Inhibition von PD-L1 mit Pembrolizumab an [51], allerdings liegt diese nur bei ca. 1 % der biliären Karzinome vor.
6.1.2.1.5Immuntherapie
Darüber hinaus liegen Kongressbeiträge einarmiger prospektiver Kohorten für den Biomarker-unabhängigen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren vor, die eine die eine moderate Effektivität der Immuntherapie beim fortgeschrittenen biliären Karzinom zeigen.
Nivolumab (n=34, ≥2 Vortherapien bei 41%): ORR 17% (5/29) und SD 38% (11/29), mPFS 3,5 Monate, mOS nicht erreicht [52]
Pembrolizumab (n=104, ≥2 Vortherapien bei 52%): ORR 5,8%, SD 16%, mPFS 2.0 Monate, mOS 9,1 Monate [53]
Pembrolizumab (n=24, PD-L1 positiv, ≥1 Vortherapie, 38% ≥3 Vortherapien): ORR 17% [54]
In Studien werden auch Immunkombinationstherapien getestet.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Resektion
Prinzipiell muss aufgrund der verschiedenen Lokalisationen von biliären Karzinomen zwischen Resektionen im Bereich der Leber bzw. intra- und/oder hepatischen Gallengänge und/oder des Pankreaskopfes unterschieden werden [20, 55].
6.2.1.1Resektion der intrahepatischen Gallengänge und Leber
Atypische Resektionen/Enukleationen: diese orientieren sich nur am pathologischen Befund ohne Berücksichtigung anatomischer Grenzen. So können oberflächliche kleine Herde durch muldenförmige Ausschälungen (Wedge-Resektionen) oder randständige Tumoren durch Keilresektionen parenchymsparend reseziert werden. Vorteil der atypischen Resektion ist der geringe Verlust funktionsfähigen Leberparenchyms, so dass diese Technik bei kleinen Tumoren und einer vorgeschädigten Leber zum Einsatz kommt.
Anatomische Resektionen: um eine potentielle embolische Verschleppung von Tumorzellen in die zugehörigen Segmente mitzuresezieren, gelten anatomische Resektionen bei Malignomen der Leber als Methode der Wahl. Dies bezeichnet die komplette Entfernung anatomisch/funktionell autonomer Parenchymbezirke, die von einem zugehörigen Pedikel (Ast der V. portae, der A. hepatica und des D. hepaticus) versorgt werden. Hierbei wird zwischen sektororientierten (Hemihepatektomie rechts oder links, linkslaterale und rechtsposteriore Sektorektomie, zentrale Sektorektomie und rechts- bzw. linksseitige Trisektorektomie) und Segmentresektionen (Mono-, Bi- und Polysegmentektomien, verschiedene Kombinationen) unterschieden [56].
6.2.1.2Resektion der extrahepatischen Gallengänge und des Pankreaskopfes
Die partielle Duodenopankreatektomie ist der Standardeingriff bei resektablen Karzinomen der Papille oder des distalen Ductus choledochus und des Pankreaskopfes.
Hierbei stehen als Operationstechniken die klassische Operation nach Kausch-Whipple sowie die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire (PPPD) zur Verfügung. Die En-bloc Resektion umfasst den Pankreaskopf zusammen mit dem Ductus choledochus und der Gallenblase, das Duodenum mit den proximalen 5 cm des Jejunums sowie die Lymphknoten peripankreatisch, am Lig. duodenale und rechtsseitig der A. mesenterica superior sowie bei Kausch-Whipple-Operation den distalen Magen. Aus funktionellen Gründen erfolgt eine initiale Cholezystektomie.
Eine erweiterte Lymphadenektomie (paraaortal bzw. linksseitig der A. mes. sup.) hat keinen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben, erhöht jedoch die Morbidität.
Beide Operationsverfahren gelten in Bezug auf die onkologische Radikalität und damit die Gesamtprognose sowie die postoperative Mortalität und Morbidität als gleichwertig.
Vorteile des Pyloruserhalts und damit der PPPD sind
eine verkürzte Operationszeit und Rekonvaleszenz
weniger postoperative funktionelle Beschwerden wie Dumping-Syndrom, Diarrhoe und Dyspepsie
Bei großen Tumoren mit Infiltration des Pylorus oder bei tumorsuspekten Lymphknoten im Bereich der großen oder kleinen Magenkurvatur (selten) ist eine Operation nach Kausch-Whipple indiziert, ansonsten wird aus funktionellen Gründen die pyloruserhaltende Operation bevorzugt.
Folgende Kriterien, die gegen eine Resektion des Primarius sprechen, sollten initial mittels einer explorativen Laparatomie (die bei bestätigter Resektabilität direkt in den definitiven Eingriff erweitert werden kann) überprüft werden:
Fernmetastasen, insbesondere des Peritoneums und der Leber sowie Lymphknoten paraaortal
Infiltration der Mesenterialwurzel
Ummauerung des Truncus coeliacus und/oder der A. mesenterica superior
Suspekte Befunde sollten mittels einer histologischen Schnellschnittuntersuchung abgeklärt werden. Dies gilt nicht für eine Biopsie regionärer Lymphknoten, da deren Befall die Operationstaktik/-technik nicht beeinflusst.
6.2.1.3Lebertransplantation
Eine Lebertransplantation ist keine Standardtherapie [1]. Ein multidisziplinäres Konzept nach dem sogenannten Mayo Protokoll umfasst bei perihilären Tumoren eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Fluoropyrimidin basiert) als Kombination externer Strahlentherapie und interner Brachytherapie vor Lebertransplantation. Für Patient*innen mit inoperablen Klatskintumoren im UICC Stadium I und II zeigte sich darunter ein 5-Jahres-Überleben von 82% und eine Rate von kompletten Remissionen von 42% (16/38 Patient*innen). Allerdings konnten nur ca. 50% der neoadjuvant behandelten Patient*innen auch transplantiert werden bei einer deutlich erhöhten Mortalität [57].
Bei entsprechenden Selektionskriterien (N0, cM0V0, Tumorgröße < 3 cm, CA 19-9 < 1000 U/ml) konnten durch eine alleinige Lebertransplantation auch ohne neoadjuvante Therapie vergleichbare Überlebensraten gezeigt werden [58]. Daten aus randomisierten Studien fehlen weiterhin, so dass aktuell im Eurotransplant-Raum eine Lebertransplantation bei biliären Karzinomen nur im Rahmen von Studien möglich ist.
Hierbei besteht in Deutschland für Patient*innen mit einem nicht-resektablen Klatskintumor (Tumorausdehnung < 3 cm, CA 19-9<1000 U/ml, Ausschluss von Lymphknoten- und Fernmetastasen) die Möglichkeit an der pro-duct002-Studie (DRKS00013276) teilzunehmen.
6.2.1.4Metastasenresektion
Aktuell gibt es keinen evidenzbasierten Nutzennachweis für die Resektion von Metastasen eines biliären Karzinoms. In Einzelfällen kann bei Oligometastasierung eine Metastasenresektion erwogen werden.
6.2.2Strahlentherapie
Für den routinemäßigen Einsatz der Strahlentherapie stehen keine ausreichend evidenzbasierten Daten zur Verfügung. Publizierte Daten weisen auf eine Reduktion von Lokalrezidiven nach adjuvanter Radio(Chemo-) therapie alleine hin, allerdings bleibt der Unterschied im Überleben unklar, da prospektive randomisierte Studien fehlen, siehe Kapitel 6.1.1.2.2.
In einer Metaanalyse an mehr als 6000 Patient*innen aus Registern oder überwiegend einarmigen Studien (nur eine randomisierte Studie) zeigte sich ein Nutzen für eine adjuvante Radiochemotherapie oder Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie, wobei die Patient*innen mit positivem Lymphkontenstatus (OR 0,49; p = 0,004) von einer adjuvanten Chemotherapie und die Patient*innen nach R1 Resektion von einer adjuvanten Radiochemotherapie profitierten (OR 0,36; p = 0,002) [29, 30].
In der einarmigen SWOG S0809 Studie zeigte sich bei 79 auswertbaren Patient*innen mit extrahepatischen biliären Karzinomen oder Gallenblasenkarzinomen nach einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Capecitabin sowie anschließender Radiochemotherapie mit Capecitabin ein 2 Jahres Überleben von 65% sowie ein medianes Gesamtüberleben von 35 Monaten. Relevante Nebenwirkungen Grad 3/4 waren Neutropenie, Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhoe [59].
In einer retrospektiven Auswertung an 63 Patient*innen zeigte sich eine Verbesserung des Überlebens für R1 resezierte Patient*innen mit einem perihilären biliären Karzinom. Hierbei führte die adjuvante Radiotherapie zu einer Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens mit 33,9% gegenüber 13,5% nach alleiniger Resektion (p = 0,0141). Allerdings zeigte sich in anderen retrospektiven Auswertungen uneinheitliche Ergebnisse in Bezug auf den Nutzen einer alleinigen Strahlentherapie bei extrahepatischen perihilären biliären Karzinomen [60].
Bei lokal fortgeschrittenen biliären Karzinomen musste eine randomisierte Phase II Studie, die eine Chemotherapie (Gemcitabin plus Cisplatin) mit einer Radiochemotherapie (Cisplatin + 5-FU) verglich, wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen werden. Insgesamt konnten nur bei 32 Patient*innen Daten ausgewertet werden, die keinen Zusatznutzen für die Radiochemotherapie ergaben [61]. Vielversprechende erste Ergebnisse liegen für den Einsatz einer Präzisionsbestrahlung vor [62].
Eine palliative Strahlentherapie kann zur Symptomkontrolle z.B. bei ossären Metastasen eingesetzt werden.
6.2.3Interventionelle lokale Therapieverfahren
In Analogie zum HCC können bei auf die Leber/Gallengänge beschränkten inoperablen biliären Karzinomen lokale Therapieverfahren eingesetzt werden [63]. Hierbei stehen prinzipiell zur Verfügung:
Direkte ablative Verfahren
Radiofrequenzablation (RFA)
Mikrowellenablation (MWA)
CT-gesteuerte Hochdosis-Brachytherapie (CT-HDRBT): Methode, bei der die Strahlenquelle direkt in das betroffene Gewebe eingebracht wird. Indikationsgebiet sind Tumoren mit einer Größe > 3 cm sowie gefäß- bzw. gallengangsnahe Tumoren (Kontraindikationen für RFA)
Transarterielle Verfahren
Transarterielle Chemoembolisation (TACE)
Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Intraarterielle Chemotherapie (HAI)
Chemosaturation
Für keines diese Verfahren stehen ausreichend evidenzbasierte Daten zur Verfügung, um es als Standardverfahren zu implementieren. Die Wahl der Methode beruht auf der jeweiligen Tumorlokalisation und Gesamtsituation sowie auf der Expertise des jeweiligen behandelnden Zentrums.
Randomisierte klinische Studien zum Vergleich dieser Methoden mit medikamentöser Tumortherapie liegen ebenfalls nicht vor. Deswegen sollten sie in der Regel als Ergänzung zur systemischen Therapie eingesetzt werden. Die Indikationsstellung sollte in der interdisziplinären Tumorkonferenz unter Berücksichtigung des Gesamttherapiekonzepts und der potentiellen Toxizität besprochen werden.
In einer retrospektiven Auswertung an 198 Patient*innen mit einem intrahepatischen biliären Karzinom, die zwischen 1992 und 2012 mit einem lokalen Therapieverfahren behandelt wurden, wurden die folgenden Therapieverfahren eingesetzt: Transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei 64,7 %, Drug-Eluting Beads (DEB) bei 5,6 %, eine reine Embolisation (TAE) bei 6,6 % sowie eine Yttrium-90 SIRT bei 23,2 % der Patient*innen. Hierbei zeigte sich bei 25,5 % eine komplette oder partielle Remission, 61.5 % erreichten eine Krankheitsstabilisierung bei einem medianen Gesamtüberleben von 13,2 Monaten ohne relevante Unterschiede zwischen den verschiedenen Therapieverfahren (TACE, 13,4 Monate; DEB 10,5 Monate; TAE 14,3 Monate, SIRT 11,3 Monate; p= 0,46). Bei Patient*innen mit einer kompletten oder partiellen Remission zeigte sich ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben (nach mRECIST komplette/partielle Remission HR 0,49; p=0,001). Schwerwiegende Grad 3/4 Komplikationen traten bei 16 (8%) der Pateinten auf [64].
In einer Metaanalyse an 224 Patient*innen, die mit einer SIRT behandelt wurden, zeigten sich 1, 2, 3 Jahresüberlebensraten von 56%, 33% und 20%. Hierbei zeigten sich die besten therapeutischen Ergebnisse für Patient*innen mit einem sogenannten „mass forming intrahepatischen biliäre Karzinome“ (medianes Überleben 19,1 Monate versus 8,1 Monate beim infiltrativen Typ; p=0,002) sowie für diejenigen, die die SIRT als Erstlinien-Therapie (medianes Überleben 24 Monate versus 11,5 Monate für die vorbehandelten Patient*innen; p=0,048) und mit einer begleitenden Chemotherapie (medianes Überleben 19,5 Monate versus 5,5 Monate für Patient*innen ohne begleitenden Chemotherapie; p=0,042) erhalten hatten [65]. Ähnliche Ergebnisse liegen aus einer weiteren retrospektiven gepoolten Datenanalyse vor: hier zeigte sich an 298 Patient*innen ein medianes Überleben mit 15,5 Monaten sowie, als häufigste Nebenwirkungen, Fatigue (33%), abdominelle Schmerzen (28%) und Übelkeit (25%). Erwähnenswert ist, dass in einer Subgruppenanalyse 7/73 Patient*innen (10%) sekundär reseziert werden konnten [66].
Eine randomisierte Phase III Studie, die die Rolle der SIRT als Ergänzung zur systemischen Chemotherapie in einem randomisierten Design untersucht, rekrutiert im europäischen Ausland und soll auch in Deutschland initiiert werden (NCT02807181).
Wenn immer möglich, sollten Patient*innen mit lokal fortgeschrittenen biliären Karzinomen im Rahmen von Studien behandelt werden.
6.2.4Medikamentöse Tumortherapie
Eine Übersicht über die verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten findet sich unter Kapitel 6.1.2.1.
6.2.4.1Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen
6.2.4.1.1Capecitabin
Capecitabin ist ein orales Fluoropyrimidin, dass im Körper zu 5-FU metabolisiert wird. In klinischen Vergleichsstudien ist es mindestens so effektiv wie 5-FU / Folinsäure. Es kann in der palliativen Therapie anstelle von 5-FU eingesetzt werden. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, sind Diarrhoen und ein Hand-Fuß-Syndrom.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine Mutation in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final]
6.2.4.1.2Cisplatin
Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards in der palliativen Therapie. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität und Elektrolytverschiebungen und Diarrhoen.
6.2.4.1.3-Fluorouracil
5-Fluorouracil ist ein Fluoropyrimidin, dessen Wirksamkeit durch die Kombination mit Folinsäure gesteigert wird. Eine Alternative ist die orale Therapie mit Capecitabin. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patient*innen mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des Abbaus von 5-FU, v.a. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD-) Mutation, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine Mutation in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final]
6.2.4.1.4Gemcitabin
Gemcitabin ist ein Nukleosid-Analogon. Es wird intrazellulär phosphoryliert und anstelle von Cytidin in die DNS eingebaut. Gemcitabin ist bei unterschiedlichen soliden Tumoren und bei hämatologischen Neoplasien wirksam. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den großen randomisierten Phase 3 Studien auftraten, sind Neutropenie (10-30%), Thrombozytopenie (5-10%), Fatigue (5-20%), Anämie (5-10%), Übelkeit / Erbrechen (5%) und laborchemische Hepatotoxizität mit Erhöhung von Bilirubin und/oder Transaminasen (5%). Gemcitabin wird intravenös appliziert.
6.2.4.1.5Irinotecan
Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In der Zweitlinientherapie liegen die Remissionsraten in Kombination mit 5-FU / Folinsäure bei 10-15%, die Krankheitskontrollraten (PR + SD) bei bis zu 50%. Bei der Monotherapie werden Remissionsraten von bis zu 10% beschrieben, auch hier liegen die Krankheitskontrollraten höher. Das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit werden gegenüber einer Fluoropyrimidin-Therapie signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, waren Diarrhoe, Übelkeit / Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Eine alternative Zubereitung ist das liposomale Irinotecan.
Irinotecan ist nicht für die Therapie biliärer Karzinome zugelassen (Off-Label-Use).
6.2.4.1.6Oxaliplatin
Oxaliplatin ist ein Platinderivat. Es ist hoch wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, waren Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Klinisch besonders relevant ist das Auftreten der Polyneuropathie, die die Therapiedauer limitiert. Die intravenöse Gabe von Calcium und Magnesium kann das Polyneuropathie-Risiko nicht reduzieren.
6.2.4.1.7Pemigatinib
Pemigatinib ist oraler FGFR-2 Inhibitor bei FGFR2-Fusionen und -Rearrangments. Die häufigste Nebenwirkung - klinisch meist wenig relevant - ist eine Hypophosphatämie (60%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Hypophosphataemia (12%), Arthralgien (6%), Stomatitis (5%), Hyponatriämia (5%), abdominelle Schmerzen (5%) und Fatigue (5%).
6.3Besondere Therapiesituationen
6.3.1Karzinome der Ampulla vateri
6.3.1.1Nomenklatur
Karzinome der Ampulla vateri sind eine seltene Entitätsfamilie und werden als Subgruppe der Tumoren des Duodenums und der Ampulla in der neuesten WHO-Klassifikation geführt.
Mit weitem Abstand am häufigsten treten ampulläre Adenokarzinome auf, andere Karzinomentitäten (neuroendokrin, andere, siehe weiter unten) sind in dieser Lokalisation extrem selten. Die ampullären Karzinomen werden eingeteilt in
(peri)ampulläre duodenale Adenokarzinome, häufig assoziiert mit adenomatösen Vorstufen
Adenokarzinome duktaler ampullärer Herkunft
intraampuläre Andenokarzinome auf dem Boden einer intraampulären papillären/tubulären Neoplasie
Adenokarzinome NOS, für die eine exakte Zuordnung zu einer der drei genannten Familien nicht möglich ist
Abzugrenzen sind diese Tumoren von duodenalen Karzinomen, distalen Gallengangkarzinomen und Pankreaskarzinomen die die Papillenregion miterfassen. Die Abgrenzung ist bisweilen unscharf und wird dann über das punctum maximum der Tumormanifestation festgelegt. Die Abgrenzung von Karzinomen der Ampulla vateri von den genannten Karzinomen ist prinzipiell aufgrund einer besseren Prognose und unterschiedlichen Therapieverfahren von Bedeutung. Dies zeigt sich auch in einer eigenen TNM-Klassifikation (C24.1, Karzinome der Ampulla vateri), siehe Kapitel 5.3.2.5.
Bei Patient*innen mit einer familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) treten bei 50-90% der Patient*innen auch Adenome im Duodenum bzw. der Ampulle auf. Das Risiko eine maligne Entartung ist im Vergleich zur Normalbevölkerung bis zu 200-fach erhöht, das Lebenszeitrisiko bei Menschen mit FAP, an einem periampullären Karzinom zu erkranken, beträgt 12% [67].
6.3.1.2Diagnostik
Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel aufgrund der klinischen Symptomatik (Ikterus/Cholestase) früher, ca. 50% der Patient*innen befindet sich bei Diagnosestellung in einem resektablen Stadium [68, 69].
Die Festlegung der Tumorentität erfolgt histologisch, in der Regel auf der Basis einer bioptischen Sicherung des Tumors. Zur Differentialdiagnose zwischen pankreatikobiliärem und intestinalen Subtyp in der dominierenden Gruppe der Adenokarzinome der Ampulla vateri kommen neben der konventionellen Histologie (intestinale Wuchsform und Zellbild versus pankreatobiliäre Wuchsform und Zellbild) häufig immunhistologische Zusatzuntersuchungen zum Einsatz. Der bisweilen zusätzlich gesondert geführte gastrische Subtyp (mit magenartiger Mucinproduktion) ist nahe mit dem pankreatobiliären Typ verwandt und wird deswegen häufig in dieser Subgruppe eingeordnet, dem ist auch die aktuelle WHO-Klassifikation gefolgt.
Typischerweise spricht der immunhistochemische Nachweis von Mucin-2 (MUC2) und caudal homeobox gene transcription factor-2 (CDX2) sowie von Zytokeratin 20 für den intestinalen Typ, während die Expression von Mucin-1 (MUC1, EMA), Mucin-5AC (MUC5AC) und Zytokeratin 7 für den pankreatobiliären Subtyp spricht [70, 71]. Gemischt intestinal-pankreatobiliäre Typen sind häufig (>30% der Tumoren). Zudem werden die sehr seltenen muzinösen, schlecht kohäsiven, medullären, adenosquamösen, neuroendokrinen und undifferenzierten (teilweise mit osteoklastären Riesenzellen oder rhabdoidem Phänotyp) Karzinome der Ampullenregion abgegrenzt. Mischformen kommen vor.
Prädiktive morphomolekulare Faktoren sind für diese Entitätsfamilie in der Routinediagnostik nicht etabliert.
6.3.1.3Therapie
Einen Überblick zum Therapiealgorithmus gibt Abbildung 14.
1 CDX2 positiv, MUC2 positiv;
2 CDX2 negativ, MUC1 positiv;
3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
4 siehe Leitlinie Onkopedia Kolonkarzinom;
5 siehe Kapitel 6.1.1.2;
6 siehe Kapitel 6.1.2;
7 siehe Leitlinie Onkopedia Pankreaskarzinom
T1 Karzinome <1 cm weisen lediglich ein minimales Metastasierungsrisiko auf, so dass hier eine lokale Resektion ausreichend sein kann.
Bei resektablen Tumoren ≥ 1 cm ist eine Pankreatikoduodenektomie Methode der Wahl, zu den verschiedenen Operationsverfahren siehe Therapiemodalitäten – Resektion, Kapitel 6.2.1 [67].
Daten aus der ESPAC-3 Studie „periampullary trial“ (Differenz 8 Monate, p=0.25) [72] und der CONKO-001 Studie [73] weisen auf Verbesserung des Überlebens durch eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin hin. Eine ergänzende Strahlentherapie führt zu keiner Verbesserung des Überlebens (ESPAC-1) [74].
Eine Wahl der adjuvanten Therapie nach dem histologischen Subtyp erscheint sinnvoll, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (MUC1 positiv) in Analogie zur Therapie des biliären Karzinoms oder des Pankreaskarzinoms behandelt werden sollten.
Bei inoperablen lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren steht eine systemische Therapie an erster Stelle, diese ist palliativ und kann ggf. durch lokale Maßnahmen ergänzt werden.
5% (n= 20) der Patient*innen in der ABC-02 Studie hatten ein periampulläres Karzinom („ampullary cancer“) [32]. Eine palliative Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin zeigte auch bei diesen Patient*innen eine signifikante Verbesserung des Überlebens (siehe Medikamentöse Tumortherapie, Kapitel 6.1.2.1.1) Damit liegen Daten aus einer Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase III Studie vor, allerdings keine Informationen zu den jeweiligen histologischen Subtypen.
Prinzipiell sollte sich auch bei fortgeschrittenen inoperablem Karzinomen der Ampulla vateri die Wahl der Chemotherapie nach dem histologischen Subtyp richten, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zum kolorektalen Karzinom (siehe Onkopedia Leitlinie Kolonkarzinom) und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (CDX2 negativ, MUC1 positiv) in Analogie zu biliären Karzinomen (siehe Abbildung 12 dieser LL) oder zum Pankreaskarzinom (siehe Onkopedia Leitlinie Pankreaskarzinom) behandelt werden.
6.3.2Symptomatische Cholestase
Eine klinisch relevante Cholestase tritt im Krankheitsverlauf bei bis zu 50% der Patient*innen mit einem fortgeschrittenen biliären Karzinom, insbesondere bei einer extrahepatischen Lokalisation, auf. Hierbei dient die Wiederherstellung des Galleabflusses neben der Besserung eines obstruktiven Ikterus einer Stabilisierung der Leberfunktion, der Vermeidung von Cholangitiden und damit der Beibehaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.
Technisch stehen die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) mit Stentimplantation oder die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) zur Verfügung. Zur dauerhaften internen Galleableitung mittel perkutanem Katheter kann die Einlage einer Yamakwa-Drainage sinnvoll sein. Bei Patient*innen mit rezidivierenden Stentverschlüssen und einer Lebenserwartung von > 3 Monaten sollte die Implantation von selbstexpandierenden und vollummantelten Metallstents (SEMS) bei Lokalisation der führenden Tumorstenose im Ductus choledochus erwogen werden.
Ergänzend können in spezialisierten Zentren interventionelle Verfahren, wie die intraluminale RFA [75] oder Brachytherapie [76] ergänzt werden, um die Offenheitsrate der Stents bzw. Drainage zu verbessern.
Der Nutzen einer photodynamischen Therapie bleibt trotz einer Vielzahl von kleineren und in der Regel retrospektiven Studien unklar. Bei diesem Verfahren werden photosensibilisierende Substanzen appliziert, die sich im Tumorgewebe anreichern und durch Radikalbildung zur Gewebezerstörung führen. Nachteil ist die geringe Eindringtiefe sowie eine allgemeine Phototoxizität, die das Meiden von Lichtexposition erforderlich macht. In einer aktuellen Metaanalyse [77] an 402 Patient*innen zeigte sich ein Nutzen in Bezug auf Überleben und Stent-Offenheitsraten gegenüber einer reinen Stenttherapie. Daten aus randomisierten Studien, insbesondere bei gleichzeitig durchgeführter systemischer Chemotherapie, fehlen weiterhin.
7Rehabilitation
Die Tumorerkrankung selbst sowie die erforderlichen Therapien - operativ als auch medikamentös - führen zum Teil zu erheblichen Folgestörungen wie Gewichtsabnahme, Maldigestion, Neuropathie und einer reduzierten Belastbarkeit. Begleitend bestehen häufig Einschränkungen durch eine tumor- und/oder operationsbedingte chronische Cholestase und deren ggf. erforderliche dauerhafte Ableitung.
Viele Patient*innen sind zusätzlich auch psychisch beeinträchtigt und weisen ein Fatigue-Syndrom auf.
Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diesen sollten möglichst zügig nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen.
Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist eine Zulassung der Institution für Patient*innen mit Tumorerkrankungen durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) zwingende Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht der Patient*innen gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.
Während der Rehabilitation sollte eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, die Patient*innen in die Lehrküche einbezogen werden, die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen, von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung, zu verabreichen.
Allen Patient*innen sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.
Patient*innen, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden der Patient*innen und die Körper- bzw. Organfunktionen in der Regel alle 1-2 Wochen geprüft werden. Hierbei sollten laborchemisch Blutbild, Leber- und Nierenwerte sowie in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik ggf. weitere Parameter bestimmt werden. Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen sind ebenfalls regelmäßig indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Patient*innen unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen.
8.2Nachsorge
Es gibt keine prospektiven Daten, auf deren Grundlage ein bestimmtes Nachsorgeschema empfohlen kann. In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus Tabelle 13 etabliert, siehe auch ESMO Leitlinie 2016 [1]:
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Arnold, Dirk |
Asklepios Tumorzentrum Hamburg
AK Altona
|
Ja
Astra Zeneca, Advisory Board
Bayer, Advisory Board,
Boston Scientific, Ad Board
Bristol Myer Squibb, Advisory Board
CRA International, Advisory Board
Hexal, Advisory Board, Personal, <€5,000
IQVIA, Advisory Board
Ketchum, Consulting Agency
Merck, Sharp and Dome, Advisory Board,
Pierre Fabre Pharma, Advisory Board
Roche, Advisory Board
Samsung Bioepsis, Advisory Board
Sanofi (Genzyme), Advisory Board
Terumo, Advisory Board,
Personal, CME Provider
|
Nein
|
Nein
|
Ja
ACE Oncology, CME Provider
Amgen
Aptitude Health,CME Provider
art tempi media CME Provider
Astra Zeneca
Bayer
Bristol Meyer Squibb
Clinical Care Options (CCO), CME Provider
Eli Lilly
From Research to Practice, CME Provider
Imedex, CME Provider
Ipsen
MedAhead (Austria), CME Provider
Merck (Serono) KGaA
Merck, Sharp and Dome
PharmaCept
Pierre Fabre Pharma
PRMA Consulting, CME Provider
Roche
Samsung Bioepsis
Sanofi (Genzyme)
Servier
streamitup Germany, CME Provider
Tactics MD LLC - CME Provider
Terumo
WebMD Health Corp
|
Ja
OncoLytics Inc.
|
Ja
Reisekosten und/oder Kongressgebühren/Registrierung
Astra Zeneca
Boston Scientific
Bristol Myer Squibb
IQVIA
Merck, Sharp and Dome
Pierre Fabre Pharma
Roche
Sanofi (Genzyme)
Terumo
|
Nein
|
| Borner, Markus |
ONCOCARE am Engeriedspital, Bern
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Servier
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Caca, Karel |
Klinikum Ludwigsburg
Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hämato-Onkologie
Posilipostr. 4
71640 Ludwigsburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Götze, Thorsten Oliver |
Krankenhaus Nordwest Frankfurt
|
Ja
advisory role:Lilly, MSD Sharp & Dohme, Bayer, Celgene, Servier, Roche, Ipsen;
speaker for Lilly, MCI, MSD Sharp & Dohme; MCI
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
research grants from German Research Foundation (DFG), Gemeinsamer Bundesausschuss, Deutsche Krebshilfe, AstraZeneca, and Lilly.
|
Nein
|
Nein
|
| Ricke, Jens |
Ludwig-Maximilians-Universität München
|
Ja
Bayer Healthcare
Terumo
Boston Scientific
Sirtex
Roche
BMS
Eisai
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Sirtex
Boston Scientific
LIAM GmbH
|
Ja
Sirtex
Bayer Healthcare
|
Nein
|
Nein
|
| Seehofer, Daniel | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Sinn, Marianne |
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, 2. Medizinische Klinik, Zentrum für Onkologie
Charite-Universitätsmedizin Berlin, CONKO-Studiengruppe
Projektkoordinatorin Onkopedia GI-Tumoren
|
Ja
Amgen, AstraZ, Sanofi, Servier, MSD
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS, Incyte, Pfizer, Pierre Fabre
|
Ja
Astra Z, Bayer, BMS, Boston Medical, Incyte, Leo Pharma, MSD, Roche, Servier (Institution)
|
Nein
|
Nein
|
| Stein, Alexander |
Ja
Teilnahme an Advisory Boards Amgen, BMS, Merck, MSD, Roche, Sanofi, Servier, Bayer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Forschungsunterstützung (institutionell):
BMS, GBA Innovationsfond, Deutsche Krebshilfe, MerckKgA, Roche, Sanofi, Servier, Pierre Fabre
|
Nein
|
Nein
|
|
| Vogel, Arndt |
Medizinische Hochschule Hannover
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Roche, Bayer, Sanofi, BMS, Lilly, Novartis, EISAI, AstraZeneca, Merck, Incyte, Ipsen, PierreFabre, MSD, Sirtex, BTG, Servier, Terumo.
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Wege, Henning |
Klinikum Esslingen
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
|
Ja
Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS
|
Ja
Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS
|
Nein
|
Nein
|
| Weichert, Wilko |
Technische Universität München
|
Ja
Advisory Boards und eingeladener Sprecher für Roche, MSD, BMS, AstraZeneca, Pfizer, Merck, Lilly, Boehringer, Novartis, Takeda, Bayer, Amgen, Astellas, Illumina, Eisai, Siemens, Agilent, ADC, GSK und Molecular Health.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
s.o.
|
Ja
Forschungsunterstützung durch Roche, MSD, BMS, und AstraZeneca.
|
Nein
|
Nein
|
| Winder, Thomas |
Universitäres Lehrkrankenhaus Feldkirch, Österreich
|
Ja
BMS, Merck, MSD, Roche, Novartis, Servier, Takeda, Amgen,
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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Liebe Frau Prof. Sinn, gibt es auch die Rubrik Chemotherapie-Protokolle bei den biliären Karzinomen ? Ich habe die DGHO-Sondermitgliedschaft und würde gerne meine Protokolle abgleichen. Mit besten Grüßen aus Schwerin, Daniel Schmitz