Beta Thalassämie
Erstellung der Leitlinie
1Definition und Basisinformationen
Thalassämien gehören zu den Hämoglobinopathien. Sie sind eine klinisch und pathophysiologisch heterogene Gruppe meist autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen, bei denen die Produktion des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese gestört ist. Je nach den involvierten Globingenen werden die Erkrankungen als α- oder β-Thalassämien bezeichnet. In Deutschland und Mitteleuropa sind vor allem die β-Thalassämien von Bedeutung und klinischer Relevanz, gefolgt von den α-Thalassämien [1, 2].
Thema dieser Leitlinie sind die β-Thalassämien. Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Patienten mit α-Thalassämie werden in einem eigenen Kapitel zusammengefasst. Empfehlungen zur compound-heterozygoten HbS/ β-Thalassämie sind in der Leitlinie Sichelzellkrankheiten enthalten.
In der wissenschaftlichen Geschichte der Thalassämien haben sich unterschiedliche Klassifikationen entwickelt, in den letzten Jahren auch nach molekulargenetischen Kriterien. Für die praktische Medizin wird seit jeher die einfache klinische Klassifizierung in die drei Grundtypen β-Thalassaemia minor, β-Thalassaemia major und β-Thalassaemia intermedia bevorzugt.
1.1Häufigkeit
Zu den Ländern mit einer hohen Prävalenz der β-Thalassämien gehören die Mittelmeerländer (v.a. Italien, Griechenland, Türkei, Albanien), die Staaten des Nahen und Mittleren Ostens (z. B. Iran, Irak, Afghanistan), des indischen Subkontinents, Südostasiens und Afrikas. Dort liegt die Prävalenz von Anlageträgern zwischen 5 und 30%, mit regionalen Schwankungen auch innerhalb der jeweiligen Staaten. Die Verteilung deckt sich mit der früheren Verbreitung der Malaria, erklärt durch die relative Resistenz von Thalassämie-Anlageträgern gegenüber Plasmodium falciparum.
In Mitteleuropa ist die Zahl von Patienten und von Anlageträgern in den letzten Jahrzehnten durch Migration erheblich gestiegen. Das zeigt u. a. eine große retrospektive Analyse von Labordaten des Ulmer Hämoglobin-Labors [3]. Etwa 4,8% aller heute in Deutschland lebenden Menschen sind Hämoglobinopathie-Genträger. In der deutschstämmigen Bevölkerung sind Thalassämie-Syndrome sehr selten, die Prävalenz der heterozygoten β-Thalassämie beträgt schätzungsweise 0,01%.
1.2Ursache
Ursächlich liegen den β-Thalassämien hereditäre Veränderungen im β-Globingen ( HBB ) auf Chromosom 11 zugrunde. Die Mehrzahl der bislang mehr als 260 unterschiedlichen genetischen Varianten wird durch Punktmutationen hervorgerufen, Deletionen sind seltene Ausnahmen [4].
Die Genexpression kann auf allen Ebenen vom Gen zur β-Kette gestört sein. Je nach den Auswirkungen einer Mutation bzw. der verbleibenden Restaktivitäten der Gene resultieren bei Homozygoten sehr variable Krankheitserscheinungen, die sich bei β++-Thalassämiemutationen (Restaktivität von ca. ≥ 10%) oft als Thalassaemia intermedia, bei β+-Thalassämiemutationen (Restaktivität ca. <10%, bei den häufigen β+-Mutationen <5%) oft als Thalassaemia major oder bei den βo-Thalassämiemutationen in der Regel als Thalassaemia major manifestieren. Die Symptomatik kann durch weitere Einflussfaktoren modifiziert werden, von denen die Präsenz einer zusätzlichen α-Thalassämie oder einer hereditären HbF-Persistenz die größte Bedeutung haben.
Der Mangel an β-Globinketten führt zum Substratmangel mit hypochromer Anämie. Pathophysiologisch relevant ist vor allem der α-Globinketten-Überschuss.
Eine Übersicht über die Genotypen, die genetische Klassifizierung und die Phänotypen der verschiedenen β-Thalassämien vermittelt Tabelle 1.
2Genetische Beratung und Pränataldiagnostik
Die β-Thalassämie wird bis auf wenige Ausnahmen autosomal rezessiv vererbt und hat ein 25%-iges Wiederholungsrisiko kranker Kinder. Betroffene Partner bzw. Eltern eines kranken Kindes benötigen eine genetische Beratung [5]. Bei gegebener Risikokonstellation wird in der 10.-12. Schwangerschaftswoche eine pränatale Diagnostik durchgeführt, wenn die Eltern die Untersuchung wünschen. In der Beratungssituation muss berücksichtigt werden, dass es bei den β-Thalassämien keine eindeutige Beziehung zwischen Geno- und Phänotyp gibt [6]. Zur Beratung gehört auch die Erläuterung der heutigen Therapiemöglichkeiten und der unter bestimmten Voraussetzungen guten Behandlungsergebnisse.
In einigen Staaten mit hoher Prävalenz wurden spezifische Programme zum Screening und zur Familienplanung implementiert.
3Klinisches Bild
Je nach Schweregrad der klinischen Erscheinungsbilder erfolgt die Einteilung in drei Grundtypen: die β-Thalassaemia major, die β-Thalassaemia intermedia und die β-Thalassaemia minor, siehe Tabelle 1.
3.1β-Thalassaemia minor
Träger einer β-Thalassaemia minor sind meistens klinisch unauffällig oder gering symptomatisch. Die Diagnosestellung erfolgt in der Mehrzahl der Fälle bei der differenzialdiagnostischen Abklärung leichtgradiger hypochrom-mikrozytärer Blutbildveränderungen ohne zugrundeliegenden Eisenmangel. Ein zunehmender Teil der β-Thalassämie Diagnosen wird im Rahmen präventivmedizinischer Untersuchungen (z.B. Partnerscreening, Familienuntersuchungen) gestellt.
Ein gleichzeitig bestehender Eisenmangel kann zu einer ausgeprägten Anämie führen. Eine solche Situation sieht man nicht selten bei Kindern und häufig bei schwangeren Frauen.
Die Labordiagnostik umfasst die hämatologischen Basisparameter (im Minimum ein rotes Blutbild), eine Hämoglobinanalyse und eine Untersuchung des Eisenstatus. Die typischen Befunde sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Eine Behandlung der heterozygoten β-Thalassämie ist nicht möglich und nicht notwendig. Ein gleichzeitiger Eisenmangel wird durch orale Eisensubstitution behandelt. Typisches und hinweisendes hämatologisches Kriterium ist im Vergleich zur Eisenmangelanämie die Erythrozytose bei gering erniedrigter Hb-Konzentration sowie die fehlende Anisozytose mit normaler Verteilungsbreite der Erythrozyten (RDW-Red blood cell Distribution Width).
Ab dem Alter von 3-6 Lebensmonaten kann die klassische β-Thalassaemia minor anhand des erhöhten HbA2-Wertes mittels einer Hämoglobinanalyse erkannt werden. Bei etwa 50% der Patienten findet man auch erhöhte HbF-Werte (ca. 2-5 %). Zu beachten sind die altersabhängig höheren HbF-Werte im jungen Kindesalter. Bei gleichzeitigem Eisenmangel kann das HbA2 vorübergehend im Normbereich liegen und steigt nach therapeutischer Behebung des Eisenmangels wieder auf den erhöhten Wert an. Die seltenen Formen der Thalassaemia minor mit normalem HbA2 werden als stumme Varianten bzw. deren Träger als stumme Anlageträger bezeichnet.
3.2β Thalassaemia major
Die Thalassaemia major ist eine schwere Erkrankung. Sie führt meist im Verlauf des ersten Lebensjahres zu den klinischen Symptomen Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie [1]. Bei unzureichender Therapie kommt es zu häufigen Infektionen, Wachstumsretardierung und Knochendeformierungen, die u.a. zu einer charakteristischen sog. Facies thalassaemica (hohe Stirn, Verbreiterung der Diploe, Prominenz von Jochbein und Oberkiefer) führen. Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die sehr schwere, hypochrommikrozytäre Anämie aufgrund einer hochgradig ineffektiven Erythropoese und geringgradiger Hämolyse. Die Patienten sind lebenslang transfusionsbedürftig, unbehandelt sterben sie in der frühen Kindheit. In Deutschland wird ebenso wie in anderen Ländern mit einem hohen medizinischen Standard dieses Vollbild der Erkrankung aufgrund der in der Regel früh einsetzenden Transfusionstherapie kaum noch gesehen. Die regelmäßige Transfusionstherapie führt jedoch im Laufe der Erkrankung aufgrund der parenteralen Eisenzufuhr zu einer ausgeprägten Eisenüberladung (sekundäre Hämochromatose), zu der in Abhängigkeit von der Intensität und Effizienz der Transfusionstherapie zusätzlich die wegen der gesteigerten, ineffektiven Eigenerythropoese erhöhte intestinale Eisenresorption beiträgt. Im roten Blutbild auffällig ist eine bei Diagnosestellung variable Anämie mit einem Hb Wert unter 8 g/dl. Die Anämie ist hypochrom mit einem MCH von 22 pg bzw. mikrozytär mit einem MCV Wert von 50-60 fl. Die Hämoglobinanalyse zeigt eine massive HbF-Vermehrung auf Werte zwischen 20 und 98 %. Weitere Befunde siehe Tabelle 3 und 5.
Bei Bedarf werden die Laborbefunde ergänzt durch eine DNA-Analyse zum Nachweis der β-Thalassämie-Mutationen. Eine Untersuchung der Familie ist immer Bestandteil des diagnostischen Programms. Besondere diagnostische Probleme stellen sich manchmal bei neu in einer Praxis oder Klinik aufgenommenen Patienten unter Transfusionstherapie. Diese Patienten sind oft klinisch weitgehend unauffällig, das Blutbild ist diagnostisch nicht verwertbar und die Hämoglobinanalyse kann nahezu Normalwerte ergeben. In solchen Fällen ergibt sich die Diagnose aus der Anamnese und kann nur noch molekulargenetisch nachvollzogen werden.
3.3β Thalassaemia intermedia
Thalassaemia intermedia ist die klinische Diagnose für eine Gruppe von Krankheitsbildern, die als mittelschwere Thalassämieform verlaufen, d. h. ohne dass primär eine für die Thalassaemia major typische chronische Transfusionsbedürftigkeit besteht. Die genetische Basis bildet meist eine homozygote oder compound-heterozygote β-Thalassämie, deren phänotypische Manifestation durch das funktionelle Ausmaß des Gendefektes oder durch verschiedene Einflussfaktoren modifiziert wird. Das klinische Spektrum ist sehr breit. Milde betroffene Patienten sind asymptomatisch bis ins Erwachsenenalter, haben nur eine mäßige Anämie, in der Regel mit Hämoglobinwerten zwischen 8-10 g/dl.
In einigen Fällen liegen normale Hämoglobinwerte vor. Schwere betroffene Patienten mit Thalassaemia intermedia fallen im Allgemeinen im Alter von 2-6 Jahren auf. Wachstum und Entwicklung verlaufen bis dahin meist ungestört. Dabei wird in der Regel durch die eigene Hämatopoese ein Hämoglobinwert von 7-8 g/dl aufrechterhalten. Bei diesen Patienten treten dennoch bereits im Kindesalter klinische Veränderungen infolge der stark gesteigerten, jedoch ineffektiven Erythropoese oder Symptome einer Anämie auf. Weitere Einzelheiten siehe Tabelle 4 und 5. Patienten mit milderem Phänotyp werden häufig erst im Erwachsenenalter symptomatisch. Typische, oft sehr belastende Komplikationen der β-Thalassaemia intermedia sind paraspinal oder im Pleuraraum auftretende tumoröse Massen infolge der massiv hyperplastischen Erythropoese, die mit Kompressionssyndromen einhergehen können. Charakteristische Befunde von Patienten mit β-Thalassaemia intermedia sind in Tabelle 4, Krankheitszeichen sowohl von β-Thalassaemia intermedia als auch von β-Thalassaemia major in Tabelle 5 zusammengefasst.
In der deutschen Medizin wird die Thalassaemia intermedia relativ selten gesehen mit einer Anzahl von 100-150 bislang diagnostizierten Patienten. In einer früheren Erhebung lag ihr Anteil bei ca. 15% der symptomatischen Patienten [7].
Die besondere Herausforderung bei der Betreuung der Betroffenen liegt darin, rechtzeitig die Notwendigkeit des Beginns einer regelmäßigen Transfusionstherapie analog zur Thalassaemia major zu erkennen. Spätestens beim Auftreten erster Wachstums- oder Entwicklungsstörungen, bei Knochenveränderungen insbesondere bei einer Facies thalassaemica infolge Hypertrophie der Gesichtsknochen, oder bei Leistungseinschränkungen, ist diese indiziert. Eine Splenektomie kann bei Thalassaemia intermedia Patienten vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber die durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen, insbesondere bei Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie.
Bei der Indikationsstellung zur Transfusionstherapie ist die klinische Situation und nicht der gemessene Hämoglobinwert entscheidend. Dabei ist je nach klinischer Indikation der Beginn einer lebenslangen Dauertransfusionstherapie, in Einzelfällen z.B. während einer Schwangerschaft auch eine phasenweise regelmäßige Transfusion, kombiniert mit einer entsprechenden Chelattherapie zu erwägen. Auch Patienten ohne Transfusionstherapie entwickeln aufgrund der gesteigerten intestinalen Eisenresorption im Krankheitsverlauf eine zumindest intermittierend therapiepflichtige sekundäre Hämochromatose.
4Diagnose
Die Diagnostik geht von der klinischen Symptomatik und vom automatischen Blutbild aus.
4.1Initiale Labordiagnostik
Die Thalassämie-Diagnostik beinhaltet im Routinelabor das rote Blutbild mit Erythrozytenindices, eine Hämoglobinanalyse (Hämoglobinelektrophorese und/oder Chromatographie-Methoden) und klinisch-chemische Untersuchungen. Das Standardprogramm ist in Tabelle 2 aufgelistet. Bei bestimmten Fragestellungen (z.B. seltene oder komplexe Gendefekte) können Spezialuntersuchungen notwendig werden.
Molekulargenetische Untersuchungen müssen nur bei folgenden Indikationen veranlasst werden:
Diagnostik der sogenannten “stummen“ β-Thalassaemia minor
Abschätzung des Schweregrades bei der Thalassaemia major
Abgrenzung der Thalassamia intermedia
Pränataldiagnostik und genetische Beratung
Bezüglich der signifikanten Laborparameter der einzelnen β-Thalassämie Formen siehe Kapitel 3.
4.2Weiterführende Labordiagnostik bei V. a. β-Thalassämie
Ein Algorithmus zur Diagnostik ist in Abbildung 1 dargestellt.
5β-anomale Hämoglobinvarianten mit der phänotypischen Expression einer β-Thalassämie
Zu dieser Gruppe gehören die anomalen Hämoglobine, die entweder durch eine verminderte Produktion oder eine erhöhte Instabilität phänotypisch das Krankheitsbild einer β-Thalassämie verursachen. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind die Hb Lepore-Varianten und die HbE-Hämoglobinopathien, die als compound heterozygote HbE-β-Thalassämien sehr variabel unter dem Krankheitsbild einer schweren Thalassaemia major oder auch oligosymptomatisch als milde Thalassaemia intermedia in Erscheinung treten können.
5.1Hb Lepore-Syndrome
Hb Lepore Varianten sind als anomale Hämoglobine das Ergebnis von δβ-Fusionsgenen bzw. δβ-Hybridgenen, die anstelle der β-Ketten eine δβ-Globinkette oder seltener eine βδ-Kette (= Hb Anti-Lepore) aufweisen. Die phänotypischen Erscheinungsbilder entsprechen bei Heterozygotie der β-Thalassaemia minor, bei Homozygotie der β-Thalassaemia major.
5.2HbE-Syndrome und HbE-β-Thalassämien.
HbE steht weltweit in der Häufigkeit aller anomalen Hb Varianten an erster Stelle [8]. Hautverbreitungsgebiete sind die Länder in Südostasien. Charakteristisches Merkmal ist die quantitativ reduzierte Hämoglobinproduktion und die Instabilität des HbE, so dass unter dem Einfluß oxidativer Substanzen Hämolysen ausgelöst werden können. Die HbE-Heterozygotie entspricht klinisch der β-Thalassaemia minor, hämatologisch besteht eine leichte mikrozytär-hypochrome Anämie. Auch bei der HbE-Homozygotie (= HbE-Krankheit) besteht eine gering bis mäßig ausgeprägte Anämie mit Mikrozytose, Hypochromie und vielen Targetzellen. Das Risiko hämolytischer Anämien (z.B. durch Medikamente) muss beachtet werden.
Die in Asien häufige Kombination von HbE mit β-Thalassämien führt aufgrund der Instabilität des HbE und je nach Auswirkung der β-Thalassämiemutationen zur Thalassaemia intermedia (β+-Mutationen) oder zu schweren, hypochrom dyserythropoetischen Anämien, die sich in vielen Fällen als Thalassaemia major manifestieren und in den betroffenen Bevölkerungen eine ähnliche Bedeutung haben wie die klassische β-Thalassaemia major.
6Therapie
Die Therapie erfolgt entsprechend der klinischen Klassifikation und der Symptomatik [2, 9, 10, 11]. Ein Algorithmus zur Therapie ist in Abbildung 2 dargestellt.
Patienten mit Thalassaemia minor benötigen keine spezifische Therapie. Eine Ausnahme ist die Behandlung bei zusätzlichem Eisenmangel, siehe Kapitel 3.1. Patienten mit Thalassaemia major oder intermedia sollten spätestens nach Diagnosestellung zur Beratung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens bei in der Betreuung von Patienten mit β Thalassämie erfahrenen Hämatologen vorgestellt werden.
6.1Kausale Therapie
6.1.1Allogene Stammzelltransplantation
Ziel der allogenen Stammzelltransplantation ist ein Ersatz der defizienten Erythropoese. Der Therapieanspruch ist kurativ [12]. Die ersten Patienten wurden vor über 30 Jahren transplantiert. Die krankheitsfreien Überlebensraten nach 5 Jahren liegen heute bei über 80%, die Gesamtüberlebensraten bei über 90% [13].
Trotz der Fortschritte im Bereich der konservativen Therapie ist die Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen eines HLA-identischen Familienspenders derzeit in der Regel die Therapie der Wahl bei Patienten mit β-Thalassaemia major. Die Mehrzahl der Patienten wird im Kindesalter transplantiert. Bei erwachsenen Patienten liegen oft schon relevante Organschäden vor, so dass die Komplikationsrate einschließlich der Transplantation-assoziierten Mortalität hoch ist.
Bei nicht-verwandten Spendern ist eine stringente Spenderauswahl mit weitestgehender HLA-Identität (HLA-A bis HLA-DQ) erforderlich. Transplantation von haploidentischen Spendern, Mismatch Transplantation und die Verwendung von Nabelschnurblut nicht-verwandter Spender sind experimentelle Ansätze.
Kriterien bei der Entscheidung über eine Stammzelltransplantation sind vor allem die Abwägung der transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität gegen die Risiken einer langfristigen sekundären Hämochromatose. Dabei sind auch zukünftige Entwicklungen wie die Entwicklung neuer Medikamente z.B. der Eisenelimination, und die damit verbundenen Verbesserungen der Prognose von Thalassämie-Patienten zu berücksichtigen.
6.1.2Gentherapie
6.2Symptomatische Therapie
6.2.1Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten
Die Transfusionstherapie bei β-Thalassaemia major oder intermedia verfolgt das Ziel der Behebung der Anämie und ihrer Folgen sowie die Unterdrückung der eigenen ineffektiven Erythropoese. Bei Patienten mit β-Thalassaemia major beginnt die Transfusionstherapie im Säuglingsalter, bei Patienten mit β-Thalassaemia intermedia in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf.
Indikationen für den Beginn der Transfusionsbehandlung sind
wiederholtes Absinken des Hämoglobinwert <7g/dl
Hämoglobinwert >7g/dl und Anämie-Symptome und / oder weitere Manifestationen, z. B. ossäre Veränderungen oder symptomatische extramedulläre Hämatopoese
Für die Indikation zur Transfusion bei Thalassaemia intermedia siehe Kapitel 3.3. Ziele der regelmäßigen Transfusionstherapie sind
Basis-Hämoglobinwert 9-10,5 g/dl
posttransfusioneller Hämoglobinwert 13-13,5 g/dl
Empfehlungen für die Transfusionstherapie sind
Transfusionsintervall 3 Wochen mit einer Transfusionsmenge von 15 ml/kg KG, ausgehend von einem Hämatokrit der Erythrozytenkonzentrate von 60%, oder
Transfusionsintervall 2 Wochen mit einer niedrigeren Transfusionsmenge
Die Wahl des Transfusionsmodus ist vor allem von der Verträglichkeit der Maßnahmen und der zeitlichen Disposition der Patienten abhängig. Für Patienten mit kardialen Problemen müssen in jedem Fall kürzere Transfusionsabstände und ein Basis-Hämoglobingehalt von mindestens 10 g/dl angestrebt werden. Wesentlich längere Transfusionsintervalle sind zu vermeiden.
Es sollten möglichst frische, Untergruppen-kompatible Erythrozytenkonzentrate verwendet werden.
Die regelmäßige Transfusionstherapie ermöglicht Kindern eine normale Entwicklung. Ab dem 10.-11. Lebensjahr können sich zunehmend Komplikationen durch die Eisenüberladung entwickeln.
6.2.2Therapie der Hämochromatose
Die verschiedenen Organmanifestationen der Hämochromatose tragen wesentlich zur Morbidität, die kardialen Komplikationen zur gesteigerten Mortalität älterer β Thalassämie Patienten bei. Die Behandlung der Hämochromatose besteht aus der Kombination von medikamentöser Therapie zur Eisenelimination und Organ-bezogenen Maßnahmen [16, 17].
6.2.2.1Chelattherapie-Grundlagen
Die Chelattherapie dient der Eisenelimination. Ziel ist eine ausgeglichenere Eisenbalance auf niedrigem Niveau, d. h. die Entfernung des kontinuierlich durch die regelmäßigen Transfusionen und die gesteigerte Resorption zugeführten Eisens. Für die Primärtherapie von Patienten mit Thalassaemia major werden das subkutan zu applizierende Deferoxamin oder der orale Chelatbildner Deferasirox empfohlen. Für die Sekundärtherapie steht außerdem der orale Chelatbildner Deferipron zur Verfügung.
Für die Chelattherapie bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten mit Thalassaemia intermedia können Deferoxamin und Deferasirox eingesetzt werden.
Die Zulassungsbedingungen und die Dosierungen der verschiedenen Chelatbildner sind im Anhang Thalassämie Zulassung und im Anhang Chelattherapie-Protokolle zusammengefasst.
Daten der klinischen Studien zur Effektivität der Chelattherapie bei Thalassaemia major und zum Vergleich der Medikamente können folgendermaßen zusammengefasst werden:
Der Beginn der Eiseneliminationstherapie ist indiziert, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen vorliegen:
Serumferritin >1.000 µg/l in wiederholten Bestimmungen im Rahmen der regelmäßigen Kontrollen, wenn andere Ursachen einer Erhöhung des Serumferritins wie eine akute oder chronische Entzündung weitestgehend ausgeschlossen sind.
Lebereisengehalt oberhalb des bei Patienten mit sekundärer Eisenüberladung akzeptablen Bereichs (methodenabhängig 3,2-7 mg/g o. 4,5-9,6 mg/g Lebertrockengewicht)
bisherige Transfusionsmenge ca. 10-15 Transfusionen (ca. 120ml/ Erythrozyten/kgKG = ca. 200 ml EK/kgKG)
Die Indikation zur Therapie mit Chelatbildnern beruhte ursprünglich auf umfangreichen epidemiologischen Studien, bei denen Patienten in Deferoxamin-Programmen eine höhere Überlebensrate hatten. Prospektive Daten bestätigen die Bedeutung der Chelattherapie für die Verhinderung von Komplikationen der Eisenüberladung. Prospektiv randomisierte Studien gegen Placebo mit klinischen Endpunkten fehlen.
Deferoxamin, Deferasirox und Deferipron zeigen eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung einer vermehrten Eisenbeladung und auch hinsichtlich der Reduktion der Gesamt-Eisenüberladung des Körpers. Unterschiede gibt es hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Reduktion der Eisenüberladung bestimmter Organe, insbesondere des Herzens und der Leber. Entscheidend für die Wahl der Medikamente sind das Ausmaß der Eisenüberladung, die Verteilung des Eisens auf bestimmt Organe, das Nebenwirkungsprofil der einzelnen Chelatbildner, deren Verträglichkeit und der Applikationsmodus. Letzterer kann erhebliche Auswirkungen auf die im Rahmen der Chelattherapie unabdingbar gute, lebenslange Compliance haben.
Die Kombinationstherapie der zwei unterschiedlichen Chelatbildner Deferipron und Deferoxamin ist bei gleichzeitiger Verabreichung effektiver in der Eisenelimination als die jeweilige Monotherapie [18] und insbesondere bei Myokardsiderose sowie bei Störungen der Glukosetoleranz als intensivierte Chelattherapie indiziert [19]. Für andere Kombinationen fehlen bisher ausreichende klinische Daten. Eine alternierende Therapie mit verschiedenen Chelatbildnern kann in einzelnen Fällen helfen, bei gleicher Gesamtwirksamkeit toxische Nebenwirkungen zu vermeiden bzw. zu reduzieren.
Obligat für die Steuerung der Chelattherapie sind die regelmäßige, mindestens jährlich durchzuführende quantitative Lebereisenbestimmung, die heute vorzugsweise nicht-invasiv mittels MRT oder SQUID (single quantum interfefernce device=Leberbiosuszeptometrie) [20] erfolgt, sowie die ebenfalls jährlich ab dem Alter von ca. 10 Jahren vorzunehmende Untersuchung des Herzeisengehaltes, ebenfalls mittels MRT (Bestimmung der T2*-Relaxationszeit) [21]. Letztere ist von enormer Bedeutung, da bei einigen Patienten keine Korrelation zwischen Herz- und Lebereisen vorliegt, so dass angesichts der Bedeutung der Myokardsiderose für Morbidität und Mortalität der Patienten deren direkte Beurteilung essentiell ist [22]. Die Quantifizierung der Herzeisenbeladung erlaubt eine prognostische Einschätzung bezüglich des Risikos für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen.
Zusätzlich sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Erfassung anderer möglicher Komplikationen der sekundären Hämochromatose erforderlich (siehe Kapitel 7.1.)
6.2.2.2Chelattherapie-Medikamente
Allgemeines
Ausführliche Informationen zu den verschiedenen Chelatbildnern, Besonderheiten der Dosierung, Überwachung sowie Nebenwirkungen sind in der interdisziplinären S2-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien“ [16] zusammengefasst.
Deferoxamin
Die subkutane Behandlung mit Deferoxamin war über lange Zeit die Standardtherapie zur Eisenelimination bei Thalassaemia major, siehe Chelattherapie-Protokolle. Deferoxamin führt direkt zur Entfernung von Eisen aus dem Blut und aus dem Eisen-Hauptspeicherorgan Leber, indirekt zur Reduktion der Eisenüberladung auch in anderen gefährdeten Organen, insbesondere dem Herz und den endokrinen Drüsen [23].
Deferoxamin muss aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften parenteral, d.h. intravenös oder - wie bei den meisten Patienten - subkutan appliziert werden. Bei den meisten Patienten wird Deferoxamin nächtlich über 10-12 Stunden appliziert. Hauptnebenwirkungen sind lokale Reaktionen, Seh- und Hörstörungen sowie Wachstumsverzögerung und - bei sehr jungen Patienten - Skelettschäden. Die Nebenwirkungen sind Dosis-abhängig. Seltene kritische Nebenwirkungen bei sehr hohen Dosierungen von Deferoxamin sind Nephrotoxizität, interstitielle Pneumonie und Neurotoxizität.
Deferipron
Deferipron war der erste oral verabreichbare Eisenchelator, wurde vor fast dreißig Jahren entwickelt und ist seit 2001 in Europa zur Sekundärtherapie bei Thalassaemia major zugelassen, siehe Medikamentöse Therapie-Protokolle. Deferipron reduziert die Eisenbeladung der Leber, vor allem aber nimmt die im MRT gemessene Eisenbelastung des Herzens durch direkte Chelierung des dort enthaltenen Eisens ab [24]. Besonders wirksam ist Deferipron bei der Behandlung einer manifesten, kritischen Herzeisenüberladung, aber auch bei gestörter Glukosetoleranz, in Kombination mit Deferoxamin.
Kritische Nebenwirkung von Deferipron ist eine schwere Neutropenie. Neutropenien mit einer Gesamtneutrophilenzahl <1.500/µl wurden insgesamt bei 6,5 % der behandelten Patienten (3,5 Fälle/100 Behandlungsjahre) festgestellt. Der Anteil war bei splenektomierten Patienten deutlich geringer als bei Patienten mit intakter Milz. Eine schwere Neutropenie (Gesamtneutrophilenzahl < 500/µl) wurde mit einer Häufigkeit von 0,5% bis 2% beobachtet. Weitere, weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit/Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Arthralgien und ein schwankender Anstieg der Lebertransaminasen.
Deferasirox
Deferasirox steht seit Oktober 2006 als oraler Eisenchelator zur Verfügung. In umfangreichen, auch randomisierten Studien zeigte Deferasirox eine vergleichbare Wirksamkeit wie Deferoxamin bei der Senkung des Lebereisengehaltes und des Serumferritins [25]. Erste prospektive Daten weisen auch auf eine direkte Reduktion des Herzeisens hin. Eine große Studie ergab unlängst eine gute Effektivität und Sicherheit bei der Behandlung der Eisenüberladung bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten mit Thalassaemia intermedia. Häufigste Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Exantheme unterschiedlicher Ausprägung mit und ohne Pruritus, ein meist leichter, klinisch nicht relevanter Anstieg des Serumkreatinins und Transaminasenerhöhungen. Einzelne Fälle schwererer Nierenschäden und schwererer Hepatopathien sind beschrieben.
6.2.3Kardiopulmonale Erkrankungen
Die Hämochromatose des Herzens mit ihren kardiopulmonalen Komplikationen ist die Haupttodesursache älterer Thalassämie-Patienten. Die häufigsten Diagnosen sind Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Perikarditis und - vor allem bei Patienten mit Thalassaemia intermedia - die pulmonale Hypertonie. Bei akuter kardialer Dekompensation ist eine entsprechende Notfallversorgung erforderlich. Die Überwachung der kardialen Funktion und der kardialen Eisenbeladung ist Teil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit sekundärer Hämochromatose, siehe Kapitel Kapitel 7. Die Dauertherapie bei kardiopulmonalen Erkrankungen ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Komplikation.
Eine intensive Eiseneliminationstherapie kann bei Patienten mit schwerer myokardialer Eisenüberladung im MRT (T2*-Zeit <10ms) das Risiko für kardiale Komplikationen reduzieren. Auch eine bestehende Herzinsuffizienz ist durch eine intensivierte Chelattherapie meist zumindest teilweise reversibel.
6.2.4Endokrinopathie
Endokrine Organe sind hinsichtlich einer Schädigung durch Eisenüberladung besonders empfindlich. Endokrinopathien können aber auch bei unzureichender Transfusionstherapie durch die chronische Anämie induziert oder verschlechtert werden. Die häufigsten endokrinen Funktionsstörungen sind
primärer und sekundärer Hypogonadismus
Hypothyreose
Diabetes mellitus
Hypoparathyreoidismus
Hypophyseninsuffizienz (Gonadotropin- und STH-Mangel)
Nebennierenrindeninsuffizienz
Klinische und laborchemische Diagnostik der sekundären Endokrinopathien sind Bestandteil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, siehe Tabelle 8. Eine neu auftretende Störung der Glukosetoleranz ist bei einigen Patienten durch intensive Chelattherapie reversibel. Die Therapie eines Hormonmangels bei Hypogonadismus, Hypothyreose oder Hypoparathyreoidismus erfolgt durch frühzeitige Substitution. Bei manifestem Diabetes mellitus ohne Ansprechen auf eine intensivierte Chelattherapie erfolgt die Therapie in Abhängigkeit von der endokrinen Pankreasrestfunktion. Gleichzeitig ist eine umfangreiche Information von Patient, Eltern und Angehörigen über erforderliche Anpassung des Lebensstils erforderlich.
6.2.5Osteoporose (Osteopenie-Osteoporose-Syndrom)
Knochenerkrankungen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Patienten mit transfusionspflichtiger β Thalassämie [9, 26]. Die Osteoporose tritt bei mehr als der Hälfte der Patienten im Laufe ihres Lebens auf, beginnend ab dem 3. Lebensjahrzehnt. Die Ursachen sind multifaktoriell. Neben der direkten Auswirkung der Knochenmarksexpansion auf die Kompakta bei unzureichender Transfusionstherapie spielen vor allem die reduzierte Produktion von Sexualhormonen bei Hypogonadismus, ein Vitamin D Mangel und der Hypoparathyreoidismus eine wichtige Rolle. Auch eine inadäquate Chelattherapie oder eine frühe und sehr intensive Chelattherapie vor allem mit Deferoxamin erhöhen das Osteoporose-Risiko.
Zur Messung der Knochendichte wird eine hoch auflösende Computertomographie empfohlen. Die DEXA Methode ist aufgrund häufiger Wirbelsäulenveränderungen bei β-Thalassämie-Patienten nur eingeschränkt aussagefähig.
Therapie und Prophylaxe bestehen aus verschiedenen Komponenten, ausgehend von der multifaktoriellen Genese:
regelmäßiges Transfusionsprogramm
adäquate Eisenchelattherapie
Behandlung anderer und prädisponierender Erkrankungen, meist infolge der Eisenüberladung
Substitution bei Hypogonadismus
Substitution bei Hypoparathyreoidismus
weitere Erkrankungen, siehe Kapitel 6.2.4.
körperliche Aktivität
Sonnenexposition
Kalzium-reiche Ernährung
Bisphosphonate
Bezüglich der Bisphosphonat-Therapie gibt es erste positive Daten aus randomisierten Studien an Patienten mit Thalassaemia major mit Alendronat p.o. wöchentlich, Pamidronat i.v. und Zoledronat i.v., jeweils in Kombination mit Substitution von Kalzium- und Vitamin D. Eine klare Empfehlung für eines dieser Medikamente, die Dauer und die Dosierung gibt es bislang aufgrund der eingeschränkten Datenlage jedoch noch nicht.
6.2.6Thrombosen / Embolien
Thromboembolische Komplikationen tragen bei erwachsenen Patienten mit Thalassaemia major, vor allem aber bei Patienten mit Thalassaemia intermedia in bedeutendem Maße zur Morbidität bei [27, 28]. In einer frühen retrospektiven Beobachtungsstudie wurden Thrombosen und Embolien bei 9,6 % von Patienten mit Thalassaemia intermedia und 4 % der Patienten mit Thalassaemia major diagnostiziert. In der bislang größten epidemiologischen Erhebung, die fast 9000
Patienten einschloss, hatten Patienten mit Thalassaemia intermedia eine vierfach höhere Rate thrombembolischer Komplikationen verglichen mit Thalassaemia major Patienten (4% vs. 0.9%) [29]. Weitere Risikofaktoren sind ein niedriger Hämoglobingehalt (Hb < 9 g/dl), Splenektomie (siehe Kapitel Kapitel 6.2.9.) und Alter >20 Jahre.
Von klinischer Relevanz sind Berichte über klinisch oligo- oder asymptomatische cerebraler Insulte bei erwachsenen Thalassämie-Patienten, wiederum insbesondere bei Thalassaemia intermedia [30]. Für Patienten mit Thalassaemia intermedia und Thrombozytose nach Splenektomie werden von einzelnen Autoren ab dem 20. Lebensjahr regelmäßige MRT-Untersuchungen des Schädels empfohlen, um bei Anhalt für silente Infarkte ggf. eine prophylaktische Behandlung z.B. mit Aggregationshemmern einleiten zu können [31]. Systematische, prospektive Studien zur medikamentösen Thrombose- und Embolie-Prophylaxe bei Risikopatienten fehlen.
6.2.7Infektionen
Vor allem in den 1980er und zu Beginn der 1990er Jahre transfundierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Hepatitis B-, Hepatitis C- und HI Virus-Infektionen. Neben den unmittelbaren klinischen Problemen besteht bei Hepatitis C-Virus-Infektion in Kombination mit einer Lebereisenüberladung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulären Karzinoms [32]. Die gezielte virologische Labordiagnostik ist Bestandteil der regelmäßigen Verlaufskontrollen auch bei asymptomatischen Patienten. Die Therapie ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Infektionskrankheit, muss aber Besonderheit der Thalassämie-Patienten wie vorbestehende Organbelastungen, spezifische Interaktionen z. B. mit Chelatbildnern oder spezifische Nebenwirkungen wie verstärkte Hämolyse berücksichtigen. Die Thalassämie als hämatologische Grunderkrankung ist keine Kontraindikation gegen eine antivirale Therapie z.B. mit Ribavirin. Bei Patienten mit Thalassaemia major und HCV-Infektion ist nur eine Kombinationstherapie erfolgversprechend [33].
6.2.8Extramedulläre Hämatopoese
Extramedulläre Hämatopoese wird bei bis zu über 20 % der Patienten mit Thalassemia intermedia, in geringerem Ausmaß auch bei Thalassaemia major - vor allem bei insuffizienter Dauertransfusionstherapie - beobachtet. Die charakteristische Manifestation extramedullärer Blutbildungsherde außerhalb von Leber und Milz ist paraspinal. Eine kritische Komplikation ist Myelonkompression mit akut auftretender neurologischer Symptomatik.
Myelonkompression bei extramedullärer Hämatopoese ist eine Notfallsituation. Kurzfristig wirksamste Maßnahme ist die Laminektomie. Mittelfristig wirksam ist die lokale Radiatio. Langfristig ist eine Dauertransfusionstherapie erforderlich. Eine Alternative kann die Behandlung mit Hydroxycarbamid sein, siehe Kapitel 6.2.11.
6.2.9Splenektomie
Die meisten Patienten mit β Thalassämie intermedia oder major entwickeln eine Splenomegalie. Indikationen für eine Splenektomie sind
Zunahme des Transfusionsbedarfs auf >200ml Erythrozyten/kg KG/Jahr, d.h. >300ml Erythrozytenkonzentrat mit Hkt 60% pro kg KG/Jahr
Neutro- und / oder Thrombozytopenie
schwerwiegende, lokale Symptomatik durch die Milzgröße
Das Risiko der Splenektome liegt in der Operation selbst, der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, dem erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse und dem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie insbesondere bei Patienten mit Thalassaemia intermedia. Bei Thalassämie-Patienten fehlen Studien zum Stellenwert der subtotalen Splenektomie, mit der diese Kompliationen eventuell vermeidbar wären. Im Zusammenhang mit der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung und / oder Antibiotikaprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie.
6.2.10Cholezystektomie
Cholelithiasis ist eine Folge der chronischen Hämolyse. Bei symptomatischer Cholelithiasis ist die Cholezystektomie indiziert.
6.2.11Hydroxycarbamid
Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff, Hydroxycarbamid) ist ein orales Zytostatikum, welches zusätzlich die Bildung von HbF induziert. Es ist bislang das einzige Medikament, für das bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit Thalassaemia intermedia ein Anstieg des Hämoglobingehaltes gezeigt wurde [34].
Da randomisierte Studien zu Hydroxycarbamid fehlen, muss der Einsatz im Einzelfall sehr sorgfältig abgewogen werden.
Andere Medikamente zur HbF-Induktion, die in kleineren Studien untersucht wurden, stellen derzeit rein experimentelle Therapieansätze dar.
7Verlaufskontrollen
7.1Verlaufsdiagnostik im Verlauf bei β-Thalassaemia major und intermedia
Tabelle 8 enthält Empfehlungen zur Begleitdiagnostik im Zusammenhang mit der Transfusionstherapie bei Thalassaemia major sowie Empfehlungen für verschiedene apparative Untersuchungen, die zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes bei Patienten mit Thalassaemia major und intermedia wichtig sind. Darüber hinaus sind regelmäßige Untersuchungen zur Beurteilung der Eisenbeladung und ihrer möglichen Folgen notwendig (Kapitel 6.2.).
Fragestellung | Parameter | Zeitpunkt (Lebensjahr) | Intervall |
|---|---|---|---|
Transfusion |
| bei Erstdiagnose | |
| vierteljährlich | ||
| jährlich | ||
Eisenstoffwechsel |
|
ergänzende initiale Diagnostik bei V. a. sekundäre Hämochromatose | monatlich Ergänzend bei unklarem Befund |
| jährlich | ||
| ab 10 Jahre | jährlich | |
Endokrin |
| bis zum Ende der Pubertät | vierteljährlich |
| ab 10 Jahre, bis zum Ende der Pubertät | vierteljährlich | |
| ab 10 Jahre, bis zum Ende der Pubertät | nach Indikation | |
| ab 10 Jahre bei Pubertas tarda, ab dem 16. Lj. | nach Indikation alle 2-3 Jahre, und bei Bedarf | |
|
ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 13 Jahre (w) ab 15 Jahre (m) |
jährlich vierteljährlich jährlich jährlich jährlich | |
Kardial |
| ab 10 Jahre | jährlich |
| ab 10 Jahre | jährlich | |
| ab 16 Jahre | jährlich | |
| ab 16 Jahre | jährlich | |
Hepatisch |
| jährlich | |
|
monatlich jährlich | ||
weitere Organe |
| nach Indikation |
7.2Kontrollen bei asymptomatischen Anlageträgern
Studien zur Effektivität regelmäßiger Kontrollen gibt es nicht. Blutbildanalysen sollten bedarfsorientiert erfolgen, vor allem bei Anämie-Symptomen [35].
8Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major in der Schwangerschaft
Schwangerschaften sind bei Patientinnen mit Thalassaemia major nach wie vor selten, systematische Daten hierzu sind nur in Form von Zentrumsberichten und in einer multizentrischen Erhebung publiziert [36]. Daher können hier nur unverbindliche Empfehlungen gegeben werden. Die Transfusionstherapie wird während der Schwangerschaft in der Regel in gleichen Abständen bei allerdings steigendem Transfusionsbedarf fortgeführt. In der Richtlinie der Thalassemia International Federation wird empfohlen, den Hb-Gehalt nicht unter 10 g/dl sinken zu lassen.
Von besonderer Bedeutung bei der Betreuung schwangerer Thalassämie-Patientinnen ist die Berücksichtigung Siderose-bedingter Organschänden, vor allem der Herzinsuffizienz und der Glukosetoleranzstörung. Engmaschige echokardiographische und endokrinologische Kontrollen, vor allem im zweiten und dritten Trimenon, sind notwendig.
Patientinnen mit einer bereits bestehenden Myokardsiderose sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden, da eine Myokardsiderose mit einem hohen Risiko für ein Versterben der Mutter und des Kindes unter der Schwangerschaft assoziiert ist. Vor Beginn einer Schwangerschaft sollte die Herzeisenbeladung und -funktion mittels Kardio-MRT untersucht und gegebenenfalls eine intensive Chelattherapie eingeleitet werden. Erst bei unauffälligen Herzeisen- und Herzfunktionsparametern sollte eine Schwangerschaft geplant werden.
Zur Chelattherapie in der Schwangerschaft wird ebenfalls auf die Leitlinie zur sekundären Eisenüberladung verwiesen. In der Stillzeit erscheint eine Therapie mit Deferoxamin, nicht mit Deferipron oder Deferasirox, möglich, da davon auszugehen ist, dass Deferoxamin zwar über die Muttermilch übertragen, aber nicht intestinal resorbiert werden kann.
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10[Kapitel nicht relevant]
11Medikamentöse Therapie-Zulassung
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14Links
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) sowie internationalen Empfehlungen
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Reference:
Quellenangabe:
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