Arzneimittelinteraktionen

Wechselwirkungen von Arzneimitteln sind bereits vor Aufnahme in den Körper möglich, wenn Medikamente zur parenteralen oder enteralen Verabreichung gleichzeitig über denselben Zugang bzw. über eine Sonde miteinander vermischt verabreicht werden. Im günstigeren Fall resultieren physikalische Veränderungen wie Ausflockung, Trübung, Phasentrennung oder Gasbildung, die mit bloßem Auge gut erkennbar sind. Chemische Reaktionen wie Oxidation, Reduktion, Komplexbildung verlaufen hingegen in den meisten Fällen unsichtbar. Das Ausmaß physikalisch-physikalisch-chemischer Wechselwirkungen ist unterschiedlich und wird von Variablen wie Kontaktzeit und Konzentration bzw. Stabilität der Trägerlösung beeinflusst. Mögliche pharmakologische Konsequenzen sind die Inaktivierung oder Veränderung der therapeutischen Wirkung einschließlich toxischer Effekte.

In vivo können Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen (Resorption, Verteilung, Metabolisierung sowie Elimination) betreffen. Grunderkrankung, Alter, Geschlecht, pH-Wert-Verschiebungen im Magen oder im Urin, Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt, Veränderungen der Plasmaproteine oder Interaktionen mit Enzymen können das Auftreten von Wechselwirkungen zusätzlich begünstigen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind während der gesamten Passage eines Arzneistoffs möglich und werden unterteilt in Resorptions-, Verteilungs-, Metabolisierungs- und Eliminationsinteraktionen.

Bei peroraler Gabe haben Änderungen der Kinetik der Aufnahme bzw. der insgesamt resorbierten Menge eines Arzneistoffs Auswirkungen auf den Plasmaspiegel. Potenziell besteht die Gefahr, dass wirksame Zielkonzentrationen zu langsam aufgebaut bzw. gar nicht erreicht werden.

Der pH-Wert im Magen beeinflusst die Resorptionsquote mancher Substanzen, da er ihren Dissoziationsgrad und ihren passiven Transport in die Zellen bzw. die Blutbahn bestimmt. Schwach dissoziierte (ionisierte) Substanzen werden besser aufgenommen als stark dissoziierte.

Die gleichzeitige Applikation von Antazida, H₂-Antagonisten oder insbesondere Protonenpumpeninhibitoren vermindert die Resorption zahlreicher Arzneistoffe. Für die Onkologie ist hier an erster Stelle die Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren zu nennen, von denen zahlreiche Vertreter eine pH-Wert-abhängige Resorption aufweisen. Ist eine gleichzeitige Medikation unumgänglich, kann in manchen Fällen die zeitlich versetzte Einnahme die Resorptionsquote erhöhen.

Eine Beschleunigung der Magen-Darm-Passage, z. B. durch das Prokinetikum Metoclopramid, kann Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Arzneistoffen haben und muss gegebenenfalls berücksichtigt werden.

Ein wichtiges Beispiel für Interaktionen durch Komplexierung mit mehrwertigen Kationen ist die gleichzeitige orale Applikation von L-Thyroxin oder Fluorochinolonen [Mercaptopurin, Estramustin] mit polyvalenten Kationen wie Al3+, Ca2+, Fe2+ oder Mg2+, was zu einer klinisch relevanten Verminderung ihrer Plasmakonzentrationen um bis zu 50% führt.

Nach der Resorption eines Arzneistoffs erfolgt seine Verteilung im Körper. Die chemische Struktur des Arzneistoffes entscheidet über seine Affinität zu Proteinen in Plasma und Gewebe. Bei Arzneistoffen mit hoher Plasmaproteinbindung kommt es zu einer Art Depoteffekt, da nur die ungebundene Substanzmenge zum pharmakologischen Effekt beiträgt. Es herrscht ein Gleichgewicht zwischen ungebundener und gebundener Substanz; wird Arzneistoff aus dem Körper ausgeschieden, so verlässt gebundene Substanz die Proteinbindung und steht in wirksamer Form zu Verfügung. Konkurrieren zwei Arzneistoffe um das im Plasma vorhandene Albumin oder andere Plasmaproteine, kann der Arzneistoff mit höherer Affinität den mit schwächerer Affinität aus seiner Plasmaproteinbindung verdrängen.

Dadurch wird dessen ungebundener Anteil erhöht, was mit stärkeren erwünschten oder unerwünschten pharmakologischen Wirkungen sowie einer rascheren Metabolisierung und Exkretion verbunden sein kann. Antimikrobielle Substanzen mit ausgeprägter Plasmaproteinbindung sind z. B. die Penizilline. Von besonderem Interesse sind solche Interaktionen bei Arzneistoffen mit steilen Dosis-Wirkungskurven und geringer therapeutischer Breite sowie bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sowie bereits vorgeschädigten Zielorganen.

Wird der Metabolismus eines Arzneistoffs beeinflusst, so verändert sich seine Halbwertszeit. Ein beschleunigter Abbau führt zu einer Verkürzung der Wirkdauer, während ein verlangsamter Metabolismus eine Kumulation der Substanz auslösen kann. Arzneistoffe können die Aktivität zahlreicher Enzyme im Körper verändern oder als deren Substrate auftreten. Häufig wird die Synthese solcher Enzyme in Gegenwart von Arzneistoffen angeregt oder gehemmt. Das Phänomen tritt insbesondere an Enzymen der Leber, aber auch an anderen Organen auf.

Von großer Bedeutung für zahlreiche Interaktionen und die Wirkung von Arzneistoffen sind die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP450). Das insbesondere in der Leber angesiedelte mischfunktionelle Monooxygenase-System dient der Biotransformation von Substanzen und der Synthese körpereigener Verbindungen, wie z.B. den Steroiden. Diese Phase-I-Reaktionen transformieren lipophile Moleküle durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse in polarere und hydrophilere Moleküle. Die Zahl der dem CYP450 zugeordneten Isoenzyme ist hoch (>50 Vertreter). Sie werden nach ihrer Aminosäure-Sequenz und ihren Substrat- und Inhibitoreigenschaften in Familien und Unterfamilien klassifiziert. Die Subfamilie CYP3A gilt derzeit als wichtigste Enzym-Gruppe zur oxidativen Metabolisierung lipophiler Arzneistoffe in Leber und Dünndarm. Häufig werden diese bereits vor Erreichen der systemischen Zirkulation degradiert (First-pass-Effekt). Daher ist der im Darm absorbierte Anteil der Dosis (Absorptionsquote) größer als der in der systemischen Zirkulation ankommende Anteil (Bioverfügbarkeit). Beeinflussungen dieses Systems verändern die Bioverfügbarkeit und/oder Elimination vieler peroral applizierter, vor allem lipophiler Substanzen.

Häufig erfolgt die Induktion über die Aktivierung eines Rezeptors. Dieser verbindet sich mit dem Induktor und transloziert als Komplex zum Zellkern, um dort eine vermehrte Synthese verschiedener Enzyme auszulösen. Durch die Induktion werden dann Enzyme verstärkt angeboten. Der Effekt eines Induktors tritt in der Regel mit einer zeitlichen Verzögerung ein und hält auch nach dem Absetzten des Induktors noch an, abhängig von der Halbwertzeit der Enzyme. Beispiele für Enzyminduktoren sind u. a. Carbamazepin, Enzalutamid, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut.

Die Inhibition von CYP-Enzymen erfolgt, sobald der Hemmstoff im entsprechenden Gewebe angeflutet ist, kann also bei parenteraler Applikation innerhalb von Sekunden stattfinden. Die Dauer richtet sich nach der Art der Inhibition (kompetitiv oder irreversibel) sowie der Halbwertzeit des Inhibitors. Klassische Inhibitoren sind unter anderen die antimykotischen Azole, Idelalisib, Makrolide (besonders Clarithromycin) oder Proteaseinhibitoren (z.B. Darunavir, Ritonavir, Lopinavir) oder Inhaltsstoffe der Grapefruit (irreversible Hemmung, die mindestens fünf Tage anhält).

Interaktionen können auch durch Wechselwirkungen mit membranständigen Transportern wie dem P-Glykoprotein (P-gp) oder organischen Anionentransportern (OATP) ausgelöst werden. Viele Arzneistoffe, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind auch Substrate für P-gp. Dies erklärt pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die nicht oder kaum biotransformiert werden. Besonders betroffen sind Arzneistoffe mit hohem First-Pass-Effekt wie Immunsuppressiva oder stark metabolisierte HIV-Proteaseinhibitoren: Da der Firstpass-Effekt sowohl durch Biotransformation als auch durch P-gp verursacht ist, können bereits geringe Funktionsänderungen große Variationen von Bioverfügbarkeit und Elimination bedingen. Die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Induktoren oder Inhibitoren des P-gp birgt daher ein besonders hohes Interaktionsrisiko, siehe Kapitel 2.3.9.

Substanzen mit überwiegend renaler Elimination können sich durch unterschiedliche Mechanismen gegenseitig in ihrer Elimination beeinflussen. So führt eine pH-Verschiebung des Urins zu einer Veränderung der tubulären Rückresorption (passive Diffusion) von Arzneistoffen. Schwache Säuren wie Penicilline oder Methotrexat werden in undissoziierter Form (niedriger pH-Wert) besser rückresorbiert und verbleiben dadurch länger im Organismus. Bei hohem pH-Wert, zum Beispiel nach Alkalisierung, wird ihre Rückresorption hingegen vermindert und ihre Elimination beschleunigt. Weitere Mechanismen für Interaktionen auf renaler Ebene sind die kompetitive Nutzung von aktiven tubulären Exkretionssystemen (Beispiel: Kombination von Probenecid und Cidofovir) sowie die in ihrer Bedeutung noch nicht vollständig verstandene Inhibition von tubulären P-gp Transportern.

Unter pharmakodynamischen Interaktionen werden solche Interaktionen verstanden, die in einer direkten Wechselwirkung an der molekularen Endstrecke des pharmakologischen Effektes resultieren.

Unterschieden werden synergistische von antagonistischen Effekten; beim Synergismus werden Wirkungen additiv oder überadditiv (überproportional) verstärkt, beim Antagonismus kommt es zu einer Abschwächung bzw. Aufhebung der Wirkung. Beim Angriff am gleichen Rezeptor spricht man von kompetitiven (konkurrierenden), bei unterschiedlichen Rezeptortypen von funktionellen Synergismen bzw. Antagonismen. Beim funktionellen Antagonismus lösen zwei Agonisten an unterschiedlichen Rezeptoren gegensinnige Antworten (Effekte) aus. Pharmakodynamische Interaktionen etablierter Substanzen sind in der Regel gut untersucht und dokumentiert. Sie unterliegen weniger interindividuellen Schwankungen und sind meist gut vorhersehbar.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 1A2-Stoffwechselweg sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2B6-Stoffwechselweg sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C8-Stoffwechselweg sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C9-Stoffwechselweg sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C19-Stoffwechselweg sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2D6-Stoffwechselweg sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2E1-Stoffwechselweg sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 3A4,5,7-Stoffwechselweg sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Interaktionen können auch durch Wechselwirkungen mit membranständigen Transportern wie dem P-Glykoprotein (P-gp) oder organischen Anionentransportern (OATP) ausgelöst werden, siehe Kapitel 2.1.5. Funktionsänderungen können großen Einfluss auf Bioverfügbarkeit und Elimination von Arzneimitteln haben. Arzneimittel mit möglichem Einfluss auf P-gp sind in Tabelle 10 nach den verschiedenen Risikokategorien zusammengefasst.

Herzrhythmusstörungen können in vielerlei Ausprägungen auftreten. Die Tachykardie ist durch einen abnormal schnellen, die Bradykardie durch einen abnormal langsamen Herzschlag gekennzeichnet. Aber auch bei normaler Herzfrequenz können Störungen des Herzrhythmus, z.B. in Form von Extrasystolen oder Ersatzrhythmen, die nicht vom Sinusknoten gebildet werden, auftreten.

Die Dauer der elektrischen Aktivität, welche den Herzschlag steuert, wird im Elektrokardiogramm (EGK) durch das QT-Intervall abgebildet. Bei einer vorliegenden QT-Zeit-Verlängerung ist dieses Intervall abnormal verlängert. Dieses Syndrom kann angeboren sein oder durch äußere Einflüsse wie eine Verschiebung von Elektrolyten oder die Einnahme von Arzneimitteln ausgelöst werden. Die Gefahr bei einer QT-Zeit-Verlängerung besteht im Auftreten von Torsades de Pointes (TdP), einer polymorphen ventrikulären Arrhythmie, die zum plötzlichen Herztod führen kann.

Zahlreiche Arzneistoffe können z.B. durch Blockade von Kaliumkanälen das QT-Intervall verlängern [2]. Die Risiken werden folgendermaßen klassifiziert:

• Bekanntes Risiko: Ein bekanntes Risiko für TdP liegt dann vor, wenn der betreffende Arzneistoff das QT-Intervall verlängert und mit einem Risiko für TdP verbunden ist, selbst wenn er wie empfohlen angewendet wird.

• Mögliches Risiko: Ein mögliches Risiko für TdP liegt vor, wenn der jeweilige Arzneistoff grundsätzlich in der Lage ist das QT-Intervall zu verlängern, es aber keine Evidenz für ein Risiko für TdP gibt, wenn der Arzneistoff wie empfohlen eingenommen wird.

• Bedingtes Risiko: Ein bedingtes Risiko für TdP liegt vor, wenn für einen Arzneistoff ein Risiko für TdP besteht, dieses aber nur unter bestimmten Einnahmebedingungen relevant ist (z.B. Überdosierung, Elektrolytstörungen, Arzneimittelinteraktionen) oder das Arzneimittel Bedingungen schafft, die das Auftreten von TdP erleichtern oder verursachen können (z.B. Hemmung des Abbaus QT-verlängernder Arzneistoffe, Verursachen von Elektrolytverschiebungen).

• Spezielles Risiko: Ein spezielles Risiko für TdP liegt vor, wenn ein Arzneistoff zwar nicht per se eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, aufgrund seiner sonstigen Wirkungen aber ein hohes Risiko für TdP besteht.

Arzneimittelinteraktionen mit möglicher QT-Zeitverlängerung sind in Tabelle 11 nach den verschiedenen Risikokategorien zusammengefasst.

Für alle Risikostufen gilt, dass die Anwendung dieser Arzneistoffe bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom vermieden werden sollen.

Das Risiko für das Auftreten von TdP ist grundsätzlich erhöht, wenn das QT-Intervall auf >500 ms verlängert ist. Darüber hinaus sind folgende Faktoren mit einem erhöhten Risiko für TdP verbunden:

• Bradykardie, vor allem mit gelegentlichen Extrasystolen verbunden mit darauffolgenden Rhythmuspausen

• Hypokaliämie

• Hypomagnesiämie

• Hypokalzämie

• Gleichzeitige Einnahme mehrerer Arzneistoffe, welche das QT-Intervall verlängern und/oder den Abbau und die Ausscheidung QT-verlängernder Arzneistoffe hemmen

• TdP stimulierende Ereignisse wie Sport, Emotionen oder die Einnahme von Dopamin, Adrenalin oder Salbutamol

• Frauen tragen ein höheres Risiko als Männer

• Familiäre, angeborene Verlängerung des QT-Intervalls

Muss ein Arzneimittel angewendet werden, das mit einem Risiko für TdP verbunden ist, sollten Maßnahmen ergriffen werden, die das Risiko senken:

• Ableitung eines 12-Kanal-EKGs vor Beginn der Therapie

• Bestimmung von Serum-Elektrolyten (Kalium, Calcium, Magnesium) und Serum-Kreatinin

• Korrektur bestehender Elektrolytverschiebungen

• Prüfung auf andere Arzneistoffe mit QT-verlängernder Wirkung und ggf. kritische Evaluation

Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Risikofaktoren für TdP sollten überwacht und einer kontinuierlichen Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden.