Akute Promyelozyten Leukämie (APL)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine rasch progrediente, hochmaligne Erkrankung. Die leukämischen Blasten haben eine charakteristische Morphologie. Diagnostisch beweisend ist der Nachweis der APL-spezifischen Chromosomentranslokation t(15;17) (q22;q21) bzw. des Fusionsgens PML/RARA. Selten finden sich andere molekulare Varianten. Durch die Einführung von All-trans-Retinsäure (ATRA) in die Therapie der APL konnte die Heilungsrate gegenüber alleiniger Chemotherapie verdoppelt werden. Mit der Kombination von ATRA und Arsentrioxid oder mit ATRA und anthrazyklinhaltiger Chemotherapie werden Remissionsraten von 80 bis 90% und Langzeitüberlebensraten über 75% erreicht. Damit ist die APL die Subgruppe der akuten myeloischen Leukämie mit der höchsten Heilungsrate. Entscheidend bei Erstmanifestation ist eine schnelle und gezielte Diagnostik und ein umgehender Therapiebeginn mit dem Ziel insbesondere das Risiko tödlicher Blutungskomplikationen und die Frühtodesrate zu reduzieren.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) gehört zu den myeloischen Neoplasien. In der FAB Klassifikation wurde sie als AML M3 bezeichnet, in der aktuellen WHO Klassifikation ist sie unter ‚Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities‘ eingeordnet [7]. Die APL ist durch eine charakteristische Morphologie der Blasten gekennzeichnet (AML M3). Die mikrogranuläre Variante (AML M3v) ist eine morphologisch abgrenzbare Sonderform der APL, die überwiegend mit erhöhten Leukozytenzahlen assoziiert ist. Der Nachweis der APL-spezifischen Chromosomentranslokation t(15;17) (q22;q21), bzw. des Fusionsgens PML/RARA ist diagnostisch beweisend [7, 25, 51]. Sehr selten finden sich zytogenetische Varianten.
Das klinische Bild der unbehandelten APL ist charakterisiert durch eine rasch zunehmende Blutungsneigung aufgrund oft ausgeprägter plasmatischer Gerinnungsstörungen sowie durch die Folgen der Thrombozytopenie. Das Krankheitsbild der APL ist als hämatologischer Notfall anzusehen, der umgehend einer diagnostischen Abklärung und ohne Verzögerung der Einleitung spezifischer Therapiemaßnahmen bedarf.
Durch die Einführung von All-trans-Retinsäure (ATRA) in die Therapie der APL konnte die Heilungsrate gegenüber alleiniger Chemotherapie verdoppelt werde. Mit der Kombination von ATRA und anthrazyklinhaltiger Chemotherapie werden Remissionsraten von 80 bis 90% und Langzeitüberlebensraten über 75% erreicht [5, 55]. Einen weiteren Fortschritt in der Primärtherapie stellt der Einsatz von Arsentrioxid (ATO) in Kombination mit ATRA dar, wodurch die Rezidivrate weiter reduziert und gleichzeitig die Toxizität der Therapie vermindert werden konnte [40]. Nahezu unverändert besteht ein hohes Risiko in der Frühphase der Erkrankung an Blutungskomplikationen zu versterben [55].
2.2Epidemiologie
Die APL ist selten und macht etwa 5% der Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) aus. Eine höhere Inzidenz wird in Italien, Spanien, Nord-, Mittel- und Südamerika beobachtet. Diese steigt nach dem 10. Lebensjahr auf ein konstantes Niveau bei jungen Erwachsenen an und nimmt nach dem 60. Lebensjahr wieder ab. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen [63].
2.3Pathogenese
Bei über 95% der Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie ist genetisch die reziproke chromosomale Translokation t(15;17)(q22;q12) mit Beteiligung des RARA-Gens (Retinoic Acid Receptor-alpha) auf Chromosom 17 und des PML-Gens (Promyelocytic Leukemia Gene) auf Chromosom 15 nachweisbar [25, 26, 51]. Diese Translokation findet auf der Ebene der myeloischen Progenitorzellen statt. Das Fusionsprotein bindet mit höherer Affinität an zelluläre DNA und blockiert dadurch die normale granulozytäre Differenzierung. Bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten mit dem zytologischen Bild einer APL finden sich andere Translokationspartner inkl. PZLF-RARA, NPM1-RARA, NUMA1-RARA, FIP1L1 und STAT5b [55]. Die chromosomale Translokation mit Beteiligung von RARA ist eine obligate, aber wahrscheinlich keine ausreichende Bedingung für die maligne Transformation bei der APL. Whole-Genome-Sequencing hat weitere, genetische Aberrationen identifiziert, die den Krankheitsverlauf und das Therapieansprechen beeinflussen können. Dazu gehören vor allem FLT3-ITD sowie Mutationen in FLT3, WT1, NRAS und KRAS [42].
Der Anteil der Therapie-induzierten APL nach Chemotherapie insbesondere nach Topoisomerase-II (Topo-II) Inhibitoren oder alkylierenden Substanzen hat in aktuellen Publikation auf 15–21% zugenommen [10] verglichen mit 8% bei früheren Studien [48]. Aktuelle Arbeiten zeigen Hotspots in den Bruchpunktregionen von PML und RARA als präferentielle Orte des Topo-II-induzierten DNA Schadens [29]
2.4Risikofaktoren
Die Ursache der APL ist bei den meisten Patienten nicht geklärt, auch nicht die unterschiedlichen regionalen und ethnischen Häufigkeiten. In den letzten Jahren wurden zunehmend therapieassoziierte APL nach Chemotherapie [32], vor allem nach Einsatz von Topoisomerase-II Inhibitoren (z.B. Mitoxantron für MS Therapie) beobachtet [9].
3Vorsorge und Früherkennung
Wie bei allen akuten Leukämien gibt es auch bei der APL keine wirksamen Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung. Oftmals werden jedoch Erstsymptome in Form einer auffälligen Blutungsneigung nicht richtig eingeordnet, wodurch der Zeitpunkt der Diagnosestellung verzögert und das Risiko der Frühmortalität erhöht wird.
4Klinisches Bild
Bei über der Hälfte der APL Patienten bestehen ausgeprägte Gerinnungsstörungen mit einem hohen Risiko für lebensgefährliche intrazerebrale Blutungen sowie Blutungen in Haut und Schleimhäute, Gastrointestinaltrakt und Lunge. Je nach Ausprägung der Thrombozytopenie wird die Blutungsneigung verstärkt. Wie bei allen anderen Formen von akuter Leukämie können auch die Symptome der Panzytopenie im Vordergrund stehen. Charakteristisch sind Müdigkeit, Leistungsabfall und Blässe etc. aufgrund der Anämie sowie eine gesteigerte Infektneigung als Folge der Neutropenie. Selten sind thromboembolische Komplikationen, die auch große venöse Gefäße betreffen können.
5Diagnose
5.1Diagnostik
Zur Diagnosesicherung sind neben den bei akuten Leukämien immer erforderlichen Basisuntersuchungen spezielle Untersuchungen zum Nachweis der APL notwendig, siehe Tabelle 1. Die Sicherung der Diagnose sollte umgehend mittels RT-PCR, FISH oder Immunfluoreszenz erfolgen. Diese Methoden sind im Rahmen der Diagnosesicherung als gleichwertig anzusehen. Die Bestimmung der PML/RARA-Isoform (bcr1, bcr2, bcr3) mittels RT-PCR ist zur späteren Durchführung des molekularen Monitorings der minimalen Resterkrankung (MRD) erforderlich. Das Monitoring kann mit keiner der anderen Methoden durchgeführt werden.
Vor Einleitung der Therapie sind ergänzende Untersuchungen erforderlich, siehe Tabelle 2.
5.1.1Morphologie/ Zytochemie/ Immuntypisierung
In der Regel ist die charakteristische Morphologie der APL-Blasten diagnostisch wegweisend. Auf der Basis des mikroskopischen Bildes werden zwei Subtypen unterschieden, die wesentlich häufigere hypergranuläre Form (AML M3) und die seltene hypo- (mikro-) granuläre Variante (M3v). Die wichtigsten Merkmale sind in Tabelle 3 dargestellt.
5.1.2Zytogenetik / Molekularbiologie
Sind die typischen morphologischen Merkmale der APL vorhanden, so entspricht der nachweisbare genetische Defekt in der Regel der Translokation t(15;17), bzw. PML/RARA. Wenige Prozent der Patienten haben andere Translokationen, wobei das Gen des Retinsäurerezeptors auf Chromosom 17 jeweils involviert ist [26, 27]. Die wichtigsten Formen sind im Folgenden aufgelistet:
t(15;17)(q22;q21) mit Fusion des PML Gens und des Gens für den Retinsäure - Rezeptor alpha (RARA)
t(11;17)(q23;q21) mit Fusion des PLZF Gens und des RARA Gens
t(11;17)(q13;q21) mit Fusion des NUMA1 Gens und des RARA Gens
t(5;17)(q35;q21) mit Fusion des NPM1 Gens und des RARA Gens idem
t(4;17)(q12;q21) mit Fusion des FIP1L1 Gens und des RARA Gens
5.2Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose der APL betrifft erster Linie andere Subtypen der AML, insbesondere die AML M2 oder M4, welche morphologisch manchmal schwer von einer APL zu unterscheiden sind. Daneben umfasst die Differenzialdiagnose eine Reihe von verschiedenen hämatologischen und nicht-hämatologischen Erkrankungen mit Panzytopenie. An die in Tabelle 4 aufgelisteten Differenzialdiagnosen ist insbesondere bei aleukämischem Verlauf der APL zu denken. Die Anamnese und die klinische Untersuchung sind oft bereits richtungsweisend. Die Knochenmarkaspiration bringt eine rasche Klärung ob eine APL vorliegt.
5.3Prognostische Faktoren
5.3.1Frühtod
Trotz Verbesserung der Prognose stellt die hohe Rate an Frühmortalität bereits vor oder kurz nach Therapieeinleitung weiterhin eine große Herausforderung in der Behandlung der APL dar. Bedeutende Risikofaktoren an einem Frühtod zu versterben sind höheres Alter (60 Jahre oder älter) und hohe Leukozyten-/Blastenzahl vor Therapiebeginn. Aber auch ein erhöhter Kreatininwert und männliches Geschlecht konnten als weitere Risikofaktoren identifiziert werden [16]. Ungünstige prognostische Faktoren mit speziellem Einfluss auf tödliche Blutungskomplikationen werden im Kapitel 6.2.1 detailliert beschrieben.
5.3.2Rezidivrisiko
Bei Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen (AIDA-Protokoll der GIMEMA und PETHEMA) erwies sich die Kombination aus prätherapeutischer Leuko- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten eines Rezidivs. Dieser Score unterscheidet drei Risikogruppen, siehe Tabelle 5. Niedriges und intermediäres Risiko (jeweils mit initialer Leukozytenzahl ≤10000/µl) werden üblicherweise unter dem Begriff Standardrisiko zusammengefasst. Bezogen auf die Protokolle mit ATRA und alleiniger Anthrazyklintherapie stellt dieser Score einen signifikanten Prognoseparameter dar, der zur Stratifizierung der Therapieintensität verwendet wird [53]. Literaturergebnisse zeigen jedoch auch, dass der Sanz-Score zur Erfassung der Rezidivwahrscheinlichkeit nicht auf Protokolle mit hohen Ara-C-Dosen oder ATO anwendbar ist [1, 31, 34, 47].
Weitere potentiell ungünstige Prognosefaktoren hinsichtlich Remissionsdauer unter herkömmlicher Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen sind der Nachweis von FLT3-Längenmutationen, bcr3-Isoform, CD56 Expression und zytogenetischer Zusatzaberrationen bei Translokation t(15;17). Es gibt jedoch keine Evidenz für die Verwendung dieser Parameter zur Stratifizierung der Therapie.
niedrig | intermediär | hoch | |
|---|---|---|---|
Leukozyten/ µl | < 10000 | ≤ 10000 | > 10000 |
Thrombozyten/ µl | > 40000 | ≤ 40000 |
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Bereits vor Einleitung der APL-spezifischen Therapie muss auf eine ausreichende Substitutionstherapie zur Stabilisierung der Gerinnungsstörungen und der Thrombozytopenie geachtet werden, siehe Kapitel 6.2.1
Unabhängig von der gewählten Therapiestrategie steht zunächst die umgehende Einleitung der antileukämischen Therapie im Vordergrund. Durch Verzögerung des Therapiebeginns steigt das Risiko von Blutungskomplikationen. Die Therapie sollte an einem hämatologischen Zentrum und, wenn möglich, im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden.
Die herkömmliche Therapie der APL bestand aus der Kombination von ATRA und Anthrazyklin-basierter Chemotherapie. Mittlerweile wurde in zwei randomisierten Studien zur Primärtherapie der APL eine signifikant niedrigere Rezidivrate und in einer der beiden Studien [40] eine bessere Überlebensrate mit der Kombination von ATO und ATRA bei APL-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko gegenüber der bisherigen Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen [13, 40, 46] nachgewiesen. Aufgrund dieser Ergebnisse stellt der chemotherapiefreie Ansatz mit ATO plus ATRA nun die aktuelle Standardtherapie für die Patienten mit Standardrisiko dar.
6.1.1Erstlinientherapie
Allgemein gliedert sich die Therapie der APL analog zur AML in die Induktion mit dem Ziel der kompletten hämatologischen Remission (CR) und in die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Postremissionstherapie besteht in Abhängigkeit vom gewählten Protokoll aus einer unterschiedlichen Anzahl von Konsolidierungszyklen und ggf. einer Erhaltungstherapie. Da nur Patienten in molekularer Remission langfristig krankheitsfrei bleiben, ist das Erreichen und Erhalten einer molekularen Remission von PML/RARA vordringliches Therapieziel.
Die herkömmliche Chemotherapie-basierte Behandlung der APL beruht auf der simultanen Verabreichung von ATRA und einem Anthrazyklin ± Ara-C. Bei Standard-Risiko APL wird die Therapie mit ATRA und Idarubicin inzwischen nur noch als Ausweichtherapie angesehen. Hier ist der Einsatz von ATO plus ATRA Therapie der Wahl. Bei Hochrisiko APL stellen ATRA und Anthrazykline in Kombination mit hoch dosiertem Ara-C weiterhin die Standardtherapie dar. Darüber hinaus ist die Therapie mit ATO plus ATRA insbesondere bei Patienten mit t-APL unabhängig vom Risiko zu erwägen [32]. Die Zusammensetzung der Therapie wird somit nach der Riskogruppenzugehörigkeit (Standard-Risiko versus Hochrisiko), stratifiziert. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.
Unabhängig von der Therapiestrategie ist der PCR-Status nach der Konsolidierung von besonderer Bedeutung, da er ein wesentlicher Stratifizierungsparameter für die weitere Therapie ist (siehe Kapitel 6.1.2).
Die Einzelheiten der aktuellen Therapieempfehlungen der deutschen AML-Intergroup zur Behandlung der APL stehen im Internet über das Kompetenznetz Leukämien als abrufbare PDF-Datei zur Verfügung:
(http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/aml/therapieempfehlungen/apl).
6.1.1.1Therapie bei Standardrisiko: ATO plus ATRA
6.1.1.1.1Induktionstherapie - ATO plus ATRA
Die Induktionstherapie basiert auf der simultanen Verabreichung von ATO und ATRA. In den europäischen Ländern wurden bei Standardrisiko-APL zwei Therapiekonzepte eingesetzt, die sich hinsichtlich Zeitplan und Dosierung von ATO etwas unterschieden. Beide Applikationsschemata zeigten sich hochwirksam. Eine genaue Beschreibung der in Deutschland üblichen und zugelassenen Therapie analog der italienisch-deutschen Studie [40, 46] findet sich als PDF-Dokument in http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/aml/therapieempfehlungen/apl
In der italienisch-deutschen APL0406-Studie (GIMEMA-SAL-AMLSG) wird ATO plus ATRA täglich bis zum Erreichen der kompletten Remission (max. 60 Tage) verabreicht [40, 46].
In der britischen Studie AML17-APL, ebenfalls mit ATO plus ATRA, wurden höhere Einzeldosen von ATO an weniger Therapietagen über insgesamt 7 Wochen gegeben [13].
6.1.1.1.2Konsolidierungstherapie - ATO plus ATRA
Die Konsolidierungstherapie besteht jeweils aus vier Zyklen ATO und ATRA und unterscheidet sich je nach Protokoll in der Häufigkeit der Applikationen von ATO und ATRA sowie in der Höhe der Einzeldosis von ATO.
6.1.1.1.3Erhaltungstherapie - ATO plus ATRA
Eine Erhaltungstherapie ist nicht vorgesehen.
6.1.1.2Therapie bei hohem Risiko: ATRA plus Chemotherapie
6.1.1.2.1Induktionstherapie - ATRA plus Chemotherapie
Generell kann man zwei Hauptstrategien bei der Entwicklung der Kombinationen von ATRA und Chemotherapie unterscheiden:
) ATRA kombiniert mit hohen kumulativen Anthrazyklindosen (Daunorubicin-Äquivalenzdosis ca. 650 bis 750 mg/m²; PETHEMA, GIMEMA), deren Intensität nach der Risikozugehörigkeit stratifiziert wird.
) ATRA und Anthrazykline in Standard-Dosierung, kombiniert mit unterschiedlich hohen Dosen von Ara-C (franz. und deutsche Protokolle).
Die Langzeitergebnisse deuten darauf hin, dass insbesondere Patienten der Hochrisikogruppe hinsichtlich der Remissionsdauer von einer intensiveren Chemotherapie, insbesondere von höher dosiertem Ara-C profitieren [3, 4, 6, 34, 39, 56, 58].
Die genaue zeitliche Sequenz von ATRA und Chemotherapie richtet sich nach der Leukozytenzahl. Bei Patienten der Hochrisikogruppe mit Leukozyten >10 000/µl sollten ATRA- und Chemotherapie simultan begonnen werden um einen weiteren Anstieg der Leukozyten unter ATRA zu vermeiden. Bei Patienten mit niedrigem und/ oder intermediärem Risiko (prätherapeutische Leukozytenzahl ≤10 000/µl), die nicht mit ATO therapiert werden, kann die Chemotherapie ein bis drei Tage nach einer ATRA-Vorphase beginnen, sollte aber bei raschem Leukozytenanstieg unter ATRA umgehend eingeleitet werden [19, 20].
6.1.1.2.2Konsolidierungstherapie - ATRA plus Chemotherapie
6.1.1.2.3Erhaltungstherapie - ATRA plus Chemotherapie
Üblicherweise wird bei Patienten nach Erstlinientherapie mit ATRA und Chemotherapie, die nach der Konsolidierung PCR-negativ sind, eine zweijährige Erhaltungstherapie mit Methotrexat, Purinethol und ATRA oder alternativen Schemata durchgeführt.
Der Einfluss einer Erhaltungstherapie auf die Remissionsdauer bei APL wurde insbesondere in den Studien positiv bewertet, die nicht nach positiver oder negativer PCR nach Konsolidierung unterschieden, sondern die Gesamtheit der Patienten in die Auswertung einschlossen. Retrospektive Analysen ausschließlich PCR-negativer Patienten ergaben mit und ohne Erhaltungstherapie keinen signifikanten Unterschied. Einige Studienresultate deuten darauf hin, dass insbesondere die Hochrisikopatienten von der Erhaltungstherapie profitieren [5, 8, 20]. Aufgrund der insgesamt unsicheren Datenlage wurde bislang jedoch keine Empfehlung für einen Verzicht auf eine Erhaltungstherapie nach ATRA und Chemotherapie ausgesprochen. Dies betrifft alle Risikogruppen.
Eine autologe oder allogene periphere Blutstammzelltransplantation (PBSZT) ist in erster Remission nicht indiziert, wenn eine molekulare Remission erreicht wurde.
6.1.2Rezidivierte oder refraktäre APL
Eine primäre hämatologische Resistenz der PML/RARA-positiven APL ist extrem selten. Bei Persistenz einer positiven PCR nach der Konsolidierung und im molekularen oder hämatologischen Rezidiv wird dringend die Durchführung einer Salvage-Therapie empfohlen. Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.
Patienten, die nach Abschluss der Konsolidierungstherapie dauerhaft PCR-positiv bleiben oder ein molekulares oder hämatologisches Rezidiv erleiden, haben auch noch mit einer Zweitlinientherapie eine etwa 50%-ige Chance eine stabile Remission zu erreichen. Aufgrund seiner hohen antileukämischen Effizienz und des günstigen Toxizitätsprofils wird ATO zumindest bei Patienten mit ATRA-plus-Anthrazyklin-basierter Primärtherapie als Therapie der Wahl im Rezidiv angesehen [59, 60]. ATO kann auch im Rezidiv nach vorausgehendem ATO-Einsatz erneut Remissionen induzieren, verliert aber mit der Anzahl der Rezidive und wahrscheinlich auch bei frühem Rezidiv an Wirksamkeit [24, 41].
Üblicherweise besteht die Remissionsinduktion aus einem Kurs ATO plus ATRA, gefolgt von mindestens einem weiteren Konsolidierungskurs mit ATO plus ATRA. Analog der Primärtherapie wird inzwischen zur Stabilisierung der Remission zumeist eine Konsolidierungstherapie analog der Primärtherapie der Standardrisiko APL (s.o.) mit vier Konsolidierungszyklen ATO plus ATRA verabreicht. Für die Postkonsolidierungstherapie gibt es verschiedene Optionen, deren Wahl dem individuellen Fall anzupassen ist, siehe Abbildung 2. Die Datenlage weist auf eine Überlegenheit von nachfolgender Transplantation gegenüber keiner Transplantation hin [15, 22, 23, 38, 54, 62, 64].
In molekularer Remission und bei Vorhandensein eines PCR-negativen Transplantates wird im Allgemeinen die autologe gegenüber der allogenen PBSCT bevorzugt, da die geringere Toxizität der autologen Transplantation den Vorteil der höheren antileukämischen Effizienz des allogenen Ansatzes ausgleicht [15, 22, 30, 45, 49, 54].
Ausgesprochene Risikokonstellationen, wie persistierende Positivität der PCR oder sehr kurze Erstremissionsdauer (unter 1 bis 1,5 Jahren) gelten als Indikation für den Einsatz einer allogenen PBSZT. Bei nicht durchführbarer Transplantation kann mit ATO oder Chemotherapie oder mit der Kombination von beidem, bzw. einer experimentellen Therapie weiter behandelt werden (siehe auch Abbildung 2) [11, 35, 52]. Der Toxin- gekoppelte Anti-CD33-Antikörper Gemtuzumab ozogamicin (GO) zeigte bei multipel vorbehandelten APL-Patienten eine hohe Wirksamkeit [11]. GO wurde nach längerer Nichtverfügbarkeit im September 2017 von der amerikamischen Zulassungsbehörde (FDA) wieder für selektionierte AML-Patienten zugelassen. Ausgehend von Japan kamen synthetische Retinoide mit guter Wirksamkeit zum Einsatz [52].
Zur Therapie von Rezidiven nach Erstlinientherapie mit ATO plus ATRA gibt es keine gesicherten Daten. Empfohlen wird der erneute Einsatz von ATO oder alternativ von ATRA und herkömmlicher Chemotherapie entsprechend den international üblichen Schemata der Primärtherapie, gefolgt von Konsolidierung.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Substitutionstherapie zur Stabilisierung bei Blutungsneigung
Bereits vor Einleitung der APL-spezifischen Therapie muss auf eine ausreichende Substitutionstherapie zur Stabilisierung der Gerinnungsstörungen und der Thrombozytopenie geachtet werden. Als Risikofaktoren für eine letale Blutung vor oder in den ersten Tagen nach Therapiebeginn gelten insbesondere: aktive Blutung, Hypofibrinogenämie (<100 mg/dl) erhöhte Spiegel von D-Dimeren oder Fibrinspaltprodukten, verlängerte Prothombinzeit oder PTT, hohe periphere Leukozyten- oder Blastenzahl, ausgeprägte Thrombozytopenie, erhöhter Kreatininwert und schlechter Allgemeinzustand [16].
6.2.2All-trans-Retinsäure (ATRA)
ATRA, ein Derivat der Vitamin A-Säure, bewirkt auf molekularer Ebene eine Aufhebung des Differenzierungsblocks der promyelozytären Blasten und induziert die Ausreifung in reife neutrophile Granulozyten, verbunden mit einer Rückbildung der Gerinnungsstörungen innerhalb weniger Tage. Die außerordentlich hohe Wirksamkeit von ATRA ist APL-spezifisch [26].
Bei morphologischem Bild einer APL und dem Vorliegen schwerer plasmatischer Gerinnungsstörungen ist der Therapiebeginn mit ATRA gerechtfertigt bevor die genetische Bestätigung der Diagnose vorliegt. ATRA wird kontinuierlich bis zum Erreichen der kompletten Remission, maximal bis zu 90 Tage verabreicht. Durch eine ATRA-Monotherapie erreichen 80 bis 90% der Patienten mit neu diagnostizierter APL eine komplette Remission. Anhaltende Remissionen nach alleiniger ATRA-Therapie werden jedoch kaum gesehen. Das während der ATRA-Therapie beobachtete APL-Differenzierungssyndrom (früher ATRA-Syndrom) [21] bedarf der frühzeitigen Erkennung und Therapie, siehe Kapitel 6.2.4 ATRA ist obligater Bestandteil der Induktionstherapie bei der APL.
6.2.3Arsentrioxid
Arsenverbindungen stellen die effektivste Monosubstanz bei der Therapie der APL dar. Die meisten klinischen Erfahrungen liegen mit Arsentrioxid (As2O3; ATO) vor. In vitro-Untersuchungen von ATO an APL-Blasten zeigen einen dosisabhängigen dualen Effekt. Höhere Konzentrationen induzieren in erster Linie Apoptose, niedrigere Konzentrationen eine partielle Differenzierung [59]. ATRA greift am RARA-Teil des PML/RARA-Proteins an, während der PML-Teil die Zielstruktur von ATO ist. Beide Substanzen wirken synergistisch und führen zu einer Degradierung des PML/RARA-Fusionsproteins, was zur Eliminierung der APL-Blasten und zu einer Steigerung der antileukämischen Effizienz führt [2].
Die Wirkungsentfaltung von ATO ist in etwa 50% der Fälle von einem signifikanten Anstieg der Leukozytenzahl (Hyperleukozytose) und vom Ausschwemmen von Vorstufen der Granulopoese in das periphere Blut begleitet. Eine potenziell gefährliche Nebenwirkung der Therapie ist das APL-Differenzierungssyndrom (ADS) [21], das in bis zu 25% der Fälle beobachtet wird (siehe Kapitel 6.2.6.2). Die mögliche Verlängerung der QT/QTcF-Zeit ggf. verbunden mit Elektrolytverschiebungen von Kalium und Magnesium können eine Dosisreduktion erforderlich machen [18]. Ein Pseudotumor cerebri wird insbesondere bei Kindern und jungen Erwachsenen beobachtet und ist eine potenziell bedrohliche Komplikation [55].
Die Zulassung von ATO erfolgte initial ausschließlich für die rezidivierte/ refraktäre APL, wo die Substanz nach wie vor die Therapie der Wahl darstellt [35, 38, 44, 59, 60]. Die Rate an hämatologischer Remission von Patienten im ersten Rezidiv beträgt über 90% und an molekularer Remission etwa 70%. Wahrscheinlich kann über die Hälfte der Patientin im ersten Rezidiv nach herkömmlicher Therapie mit ATRA und Chemotherapie mit ATO kurativ behandelt werden [35, 38].
Aufgrund seiner guten Wirksamkeit im APL-Rezidiv wurde ATO auch in der Primärtherapie untersucht. Daten aus dem Iran und Indien mit ATO-Monotherapie zeigten eine exzellente Wirksamkeit und wurden in den USA bestätigt [17, 24, 43]. Die Integration von ATO in ATRA plus Chemotherapie-basierte Konzepte zeigte, dass ATO als zusätzliche Konsolidierung das Rezidivrisiko reduzierte und die Überlebensrate verbesserte [47]. Weitere Studiendaten zeigten, dass ein erheblicher Teil der Chemotherapie durch ATO ersetzt werden kann, ohne die Ergebnisse zu verschlechtern [31].
In zwei randomisierten Studien bei APL-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko (Standard-Risiko) wurde ein komplett chemotherapie-freier Therapieansatz (ATO plus ATRA) mit der herkömmlichen Therapie (ATRA plus Idarubicin/Mitoxantron) verglichen [13, 40, 46]. ATRA plus ATO zeigte sich in beiden Studien hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit signifikant überlegen begleitet von einem Überlebensvorteil bei längerer Nachbeobachtung [46]. Auch die Frühtodesrate war unter ATO geringer. Aufgrund dieser Daten wurde ATO im Herbst 2016 auch für die Therapie der Standardrisko-APL von der EMA zugelassen Bei Hochrisiko-APL wird der Stellenwert von ATO in einer laufenden europäischen Studie (APOLLO-Studie, NCT02688140) untersucht.
Nach Ergebnissen aus China ist orales Tetra-Arsen-Tetrasulfid hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens ebenso gut wirksam wie intravenös verabreichtes ATO [65]. Orale Arsenverbindungen sind in der EU nicht verfügbar.
Unter Therapie mit ATO sind EKG- Veränderungen mit Verlängerungen der QTcF-Zeit (siehe Kapitel 5.1). und Elektrolytverschiebungen vor allem von Kalium und Magnesium besonders zu beachten. Der Kaliumwert sollte über 4 mmol/l und der Magnesiumwert über 1,8 mg/dl liegen. Regelmäßige EKG Kontrollen sind indiziert. Bei einem QTcF-Intervall von über 500 msec wird die Therapie wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen (torsade des pointes) unterbrochen [18, 50]. Eine Komedikation mit Medikamenten, welche ebenso wie ATO die QTcF-Zeit verlängern können, sollte unbedingt vermieden werden und bedarf, falls nicht zu umgehen, einer intensivierten EKG-Überwachung.
Weitere häufige, üblicherweise nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen und Anstieg der Transaminasen, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Müdigkeit, Fieber, Neuropathie, sowie Diarrhöe und Hypokaliämie. Reaktivierungen von Herpes Infektionen (Herpes Zoster) werden z.T. häufig beobachtet. Hinsichtlich einer generellen Herpes-Prophylaxe gibt es keine gesicherten Daten. Ausführliche Informationen und Empfehlungen zu unerwünschten Effekten von ATO sind in der Fachinformation von Arsentrioxid, (TrisenoxTM ) enthalten [18].
6.2.4Chemotherapie
Die APL- Blasten sind hoch sensitiv gegenüber Anthrazyklinen. Die Kombination von ATRA und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie führt zu Remissionsraten über 90% [50]. Einen direkten Vergleich der Anthrazykline Daunorucibin und Idarubicin gibt es nicht. Die Rolle von Cytosin-Arabinosid (Ara-C) ist Gegenstand der Diskussion. Die Daten geben jedoch klare Hinweise, dass Ara-C das antileukämische Potenzial der Therapie erhöht und insbesondere die Prognose von Patienten mit Hochrisiko-APL verbessert [3, 4, 6, 34, 37, 56].
ATRA und Chemotherapie sollen während der Induktionsphase generell simultan verabreicht werden [20]. Dies ist insbesondere bei Hochrisiko-Patienten wichtig, für die ATRA und Chemotherapie weiterhin die Standardtherapie ist.
Übliche kurz- und mittelfristige Nebenwirkungen der Chemotherapie bei APL entsprechen der AML-Therapie: Übelkeit und Erbrechen, bakterielle und Pilzinfektionen aufgrund der Neutropenie, Anämiesymptome, Blutungsneigung bei ausgeprägter Thrombozytopenie (bei APL verstärkt durch Gerinnungsstörungen), Schleimhauttoxizität, kardiale Symptome durch die Anthrazykline, und Alopezie. Zusätzliche langfristige Komplikationen sind Beeinträchtigung der Fertilität und ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome.
6.2.5Molekulares Monitoring
Das molekulare Monitoring bei der APL erfolgt mittels RT-PCR des PML-RARA-Transkriptes zur Erfassung des molekularen Remissionsstatus. Ziel des Monitorings ist die frühzeitige Erfassung und Therapie des molekularen Rezidives noch vor dem Übergang in das prognostisch ungünstigere hämatologische Rezidiv [28, 38]. In den ersten drei Jahren nach Remissionseintritt sollten dreimonatige Kontrollen des Knochenmarks erfolgen, die je nach individuellem Risiko weiter fortgesetzt werden. Aufgrund der sehr niedrigen Rezidivrate der Standardrisikogruppe nach ATO-Therapie [40, 46], ist speziell für diese Patienten eine Konsensusempfehlung in Vorbereitung, auf ein routinemäßiges molekulares Monitoring zu verzichten.
Falls die kontinuierliche Überwachung durch PCR aus Knochenmark nicht durchführbar ist, kann alternativ individuell die PCR aus dem peripheren Blut eingesetzt werden. Exakte Daten zur optimalen Dauer des Monitorings und sichere Vergleiche der Sensitivität von Kontrollen aus Knochenmark und peripherem Blut sind jedoch nicht verfügbar. Bei Einsatz einer qualitativen nested PCR wird eine Sensitivität der PCR von 10-4 gefordert. Mit der quantitativen REAL-time-PCR kann die Kinetik der MRD genauer erfasst werden. Beim Wiederauftreten eines positiven Transkript-Nachweises soll der Befund kurzfristig, d. h. nach etwa 14 Tagen, im Rahmen einer erneuten Knochenmarkpunktion kontrolliert werden.
6.2.6Supportive Therapie
6.2.6.1Gerinnungsstörungen
Die mit der APL assoziierten Gerinnungsstörungen sind ein wesentlicher Grund für die hohe Frühmortalität. Der Gerinnungsstatus wird mit den globalen Tests der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (INR, Quick), sowie dem Fibrinogenspiegel und der Thrombozytenzahl überwacht. Die Laborkontrollen sollen in Abhängigkeit von der klinischen Situation, bis zur Rückbildung der Gerinnungsstörungen mindestens einmal täglich erfolgen. Die Substitution erfolgt mit Fibrinogen, FFP (fresh frozen plasma) und Thrombozytenkonzentraten. Ziel sind Fibrinogenwerte über 100 bis 150 mg/dl und Thrombozytenwerte über 30 000 bis 50 000/µl. Bei erniedrigtem Faktor XIII kann eine Substitution im individuellen Fall zur Stabilisierung der Gerinnung beitragen. Der Nutzen von Antifibrinolytika und einer niedrig dosierten Heparintherapie ist nicht gesichert [55].
6.2.6.2Hyperleukozytose, APL-Differenzierungssyndrom
Eine typische Nebenerscheinung unter der Behandlung mit ATRA oder ATO ist die Entwicklung einer Hyperleukozytose in der Anfangsphase der Therapie, vor allem bei Patienten mit der APL-Variante. Die Hyperleukozytose wird mit Chemotherapie behandelt. Eine Leukapherese erbrachte in frühen Studien keine befriedigende Kontrolle der Hyperleukozytose und wird deshalb nicht als hilfreich angesehen [21]. Eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation unter der Therapie mit ATRA oder ATO ist das sog. APL-Differenzierungssyndrom (ADS, früher ATRA-Syndrom) [21]. Die Hauptsymptome sind:
Fieber unklarer Genese
Ödeme / Gewichtszunahme
Atemnot
Lungeninfiltrate ohne Hinweis auf eine Infektion
Pleura- oder Perikarderguss
Zur Prophylaxe eines ADS ist die Verabreichung von Prednisolon 0,5 mg/kg/Tag parallel zu ATO obligater Bestandteil der Therapie. Ein ADS kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit ATRA oder ATO auftreten. Es wird ausschließlich aufgrund klinischer Kriterien diagnostiziert. Zumeist tritt es innerhalb der ersten 2 Wochen nach Therapiebeginn auf, kann sich aber auch noch später manifestieren. Es ist fast immer, aber nicht obligat, mit einem Anstieg der Leukozytenzahl assoziiert. Durch einen frühen Beginn der Chemotherapie wird das Risiko ein ADS zu entwickeln reduziert. Bei Standardrisiko Patienten, die unter ATO/ATRA eine Leukozytose entwickeln, sollte HU prophylaktisch begonnen werden.
Wegen der Gefährlichkeit des ADS ist im Falle eines klinischen Verdachtes umgehend Dexamethason in einer Dosierung von 10 mg i.v. zweimal täglich zu applizieren. Dexamethason wird bis zum Abklingen der Symptome fortgesetzt. Der Einsatz von Dexamethason wird ausdrücklich auch dann empfohlen, wenn nicht sicher zwischen einem ADS und anderen Differenzialdiagnosen (z.B. Pneumonie, Herzinsuffizienz) unterschieden werden kann. Eine prophylaktische Gabe von Steroiden wird generell parallel zur Therapie mit ATO empfohlen. Teilweise wird eine Begleittherapie mit Steroiden auch bei der herkömmlichen ATRA plus Chemotherapie von Hochrisiko-APL praktiziert: Der Wert dieser Prophylaxe ist jedoch nicht gesichert.
Bei einer leichten Form des ADS kann die Therapie mit ATRA- bzw. ATO unter Dexamethson- Schutz fortgesetzt werden. Bei schwerer Ausprägung des Syndroms, z. B. mit beatmungspflichtiger respiratorischer Insuffizienz, progredienter Niereninsuffizienz oder Intensivpflichtigkeit aufgrund anderer Symptome, wird die Therapie mit ATRA oder ATO unterbrochen und kann nach Rückbildung der Symptome und Reduktion der Leukozytenzahl wieder aufgenommen werden. Die nicht selten unter ATO und/oder ATRA massiv ansteigende Leukozytenzahl sollte bei Wiederaufnahme mindestens unter 10 000/µl, besser noch stabil in tiefere Bereiche abgesenkt sein.
6.2.6.3Infektionen
Zur Prophylaxe und zur Therapie von Infektionen wird auf die spezifischen Onkopedia Leitlinien der AGIHO Pilzinfektionen - Primärprophylaxe und Febrile Neutropenie hingewiesen.
6.3Besondere Situationen
6.3.1APL mit seltenen Translokationen
Die APL mit t(11;17)(q23;q21) (PLZF/RARA) ist in der Regel nicht sensitiv gegenüber der Therapie mit ATRA oder Arsentrioxid. Deshalb in dieser Situation ein Vorgehen wie bei anderen Formen der AML mit Induktion und risikoadaptierter Postremissionstherapie entsprechend Alter, Ansprechen und Komorbidität empfohlen (siehe AML). Die Translokationen t(11;17)(q13;q21) (NUMA/RARA) und t(5;17)(q35;q21) (NPM1/RARA) gelten als ATRA-sensitiv. Bei der Translokation t(5;17) wurde ein Ansprechen auf ATO beobachtet. Bei der Translokation t(4;17) liegen keine Daten zum Therapieansprechen vor.
6.3.2Ältere Patienten
Therapielimitierend bei älteren Patienten ist in der Regel die Komorbidität. Auch ältere Patienten sprechen sehr gut auf eine Therapie mit ATRA und Chemotherapie bzw. ATO an. Auch im fortgeschrittenen Alter sollte ein kurativer Therapieansatz angestrebt werden [33, 36, 37]. Abhängig von Allgemeinzustand und der Komorbidität muss die Intensität der jeweiligen Therapie angepasst werden (siehe Leitlinie AML). Für ältere Patienten der Hochrisiko-Gruppe, die keine ausreichend dosierbare Chemotherapie tolerieren können, kommt alternativ der primäre Einsatz von ATO (als individueller Heilversuch) in Kombination mit ATRA infrage.
6.3.3Schwangerschaft
Die Betreuung von schwangeren APL-Patientinnen muss interdisziplinär erfolgen. Auch bei Diagnose der APL in der Schwangerschaft bestehen Heilungschancen für die Patientin. Entscheidend für das therapeutische Procedere ist das Stadium der Schwangerschaft. Während bei Erkrankung im ersten Trimenon in der Regel kein erfolgreiches Ende der Schwangerschaft möglich ist, bestehen im zweiten und insbesondere im letzten Trimenon gute Möglichleiten, diese erfolgreich zu Ende zu führen.
ATRA und ATO haben ein hohes teratogenes Potential. Optionen im ersten Trimenon sind ein Schwangerschaftsabbruch oder eine Mono-Chemotherapie mit Daunorubicin. Nach einem Schwangerschaftsabbruch kann die Standardtherapie mit ATRA plus ATO oder mit ATRA plus Chemotherapie unverzüglich begonnen werden.
Im zweiten und dritten Trimenon bestehen keine Kontraindikationen gegen eine kombinierte Behandlung mit ATRA und Anthrazyklinen. Eine Zusammenfassung der publizierten Fälle bei der Gesamtheit von AML-Patientinnen zeigt kein erhöhtes mütterliches Risiko und kein erhöhtes Risiko für Missbildungen beim Kind. Allerdings ist die Rate von Aborten, von Frühgeburten und von Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht erhöht [14, 57] Da diese Komplikationen mit der Chemotherapie assoziiert sind, kann bei Schwangeren mit APL in niedrigem oder intermediärem Risiko eine Monotherapie mit ATRA durchgeführt werden. Bei Patientinnen der Hochrisiko-Gruppe ist eine Kombinationstherapie von ATRA und Anthrazyklinen (vorzugsweise Daunorubicin) trotz der damit verbundenen Risiken indiziert.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
8.2Nachsorge
Rezidive nach fünfjähriger Remissionsdauer sind selten. Vereinzelt werden jedoch Spätrezidive nach über 10 Jahren beobachtet. Nach den Resultaten von Langzeitbeobachtungen ist von einer Rate an sekundärer Leukämie nach APL von durchschnittlich 2,5% auszugehen. Zur Erfassung von Spättoxizität, Spätrezidiven oder sekundärer Leukämie und anderen Zweitmalignomen ist eine Langzeitüberwachung mit einmal jährlichen Kontrolluntersuchungen zu empfehlen.
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10Aktive Studien
11Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Therapieempfehlung für die Primärtherapie der APL und des Rezidivs: verfügbar über die AML-Studiengruppen und das Kompetenznetz akute und chronische Leukämie
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, basierend auf den Empfehlungen des Guidelines International Network (Version vom 9. Oktober 2015, http://annals.org/aim/fullarticle/2450219/guidelines-international-network-principles-disclosure-interests-management-conflicts-guidelines) und der AWMF (Version vom 10. November 2017, http://www.awmf.org/fileadmin/user_upload/leitlinien/awmf-publikationen/20171110_awmf_empfehlungen_zu_interessenkonflikten__v2.2_f)
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Lambert | GHOL, Hôpital de Nyon CHUV – Universitätsklinikum Lausanne | -2 | - | - | - | - | - | - |
Lengfelder | Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg | Novartis, Teva | - | - | Novartis, Teva | - | - | - |
Nachbaur | Medizinische Universität Innsbruck | - | - | - | - | - | - | - |
Niederwieser | Universitätsklinikum Leipzig | Bayer, Cellectis, Novartis | - | - | - | - | - | - |
Platzbecker | Universitätsklinikum Dresden | Teva | - | - | Teva | Teva | Teva | - |
Schlenk | Deutsches Krebsforschungs-zentrum (DKFZ) Heidelberg, Universitätsklinikum Ulm | - | - | - | Celgene, Janssen, Novartis, Pfizer, Teva | AstraZeneca, Janssen, Novartis, Pfizer, PharmaMar | - | - |
Wörmann | DGHO, Charité Universitätsmedizin Berlin | - | - | - | - | - | - | - |
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Reference:
Quellenangabe:
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Sehr geehrte Fr. Lengfelder, sehr geehrte Kollegen,
in den aktuellen Empfehlungen in Blood (Sanz MA, et al. Blood 2019;133:1630-1643) schreiben Sie und die Blood-Coautoren, dass es notwendig sei bei einer ATO Therapie „to avoid the concomitant use of drugs such as ciprofloxacin, fluconazole, and ondansetron among others commonly used in this setting that are known to prolong the corrected QT (QTc) interval,…”
Ich überarbeite aktuell unsere Therapiepläne für die AML-M3. Soll ich bei ATRA-ATO auf eine begleitende Pilz und Antibiotikaprophylaxe - bei uns bisher Posaconazol und Cipro – gänzlich verzichten oder wie machen Sie das in Mannheim? Was geben Sie bei Nausea, wenn Azole auch ausscheiden?
Gruss, A. Matzdorff