Akute Myeloische Leukämie (AML)
Erstellung der Leitlinie
1Einleitung
Folgende Leitlinien entstanden aus der Zusammenarbeit der Vertreter von 4 deutschen AML Studiengruppen. Ihre Empfehlungen basieren auf den aktuellen multizentrischen Studien der 4 Gruppen, die unterschiedliche Fragen aufgriffen und wesentliche Antworten beitragen konnten. Eine Therapie der AML innerhalb einer Studiengruppe oder in Anlehnung an ein Studienprotokoll hat daher gute Gründe. Zur weiteren Vereinheitlichung bieten die Leitlinien eine protokollübergreifende, jedoch durch die Studienergebnisse fundierte Standardtherapie an.
Therapieentscheidungen werden heute und in der Zukunft mehr und mehr nach dem einzelnen Patienten und seiner Krankheitsbiologie ausgerichtet. Die neue WHO Klassifikation erfordert eine genaue genetische Diagnostik, die durch den Nachweis bestimmter Genmutationen erweitert wird. Die moderne Klassifikation bestimmt u.a. die Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation und identifiziert potentielle therapeutische Targets.
2Definition und Basisinformationen
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie der Myelopoese mit variabler Beteiligung myeloischer Zell-Linien. Ihre Häufigkeit beträgt etwa 3,7.
Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steigt mit dem Alter an mit alterspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Patienten im Alter über 70 Jahren. Der Altersmedian lag in einem schwedischen Register erwachsener Patienten bei 72 Jahren [1].
Ursachen sind Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung (nach japanischen Daten von Überlebenden der Atombomben auf Hiroshima und Nagasaki), Benzolen, Tabak, Mineralölprodukten, Farben, Äthylenoxyden, Herbiziden, Pestiziden, sowie Arzneimittel wie Chloramphenicol und Phenylbutazon. Zytostatika zählen zu den wichtigsten Verursachern, typischerweise Alkylanzien mit einem Leukämie-Beginn 4-6 Jahre nach Anwendung und Aberrationen an den Chromosomen 5 und/oder 7, sowie Topoisomerase II-Hemmer (Anthra-zykline, Anthrachinone, Epipodophylotoxine) mit einem Leukämie-Beginn 1-3 Jahre nach Exposition und häufig assoziierten Chromosomenaberrationen von Chromosom 11 Bande q23 aber auch der balancierten Translokation t(1,17)
Die AML zeigt nicht selten Beziehungen zum myelodysplastischen Syndrom (MDS), etwa durch ein MDS in der Vorgeschichte oder MDS-typische Morphologie bzw. Zytogenetik [2].
Die Unterteilung der AML erfolgt nach der WHO-Klassifikation [3] anhand zytogenetischer, molekulargenetischer wie auch morphologischer Veränderungen.
Der natürliche Verlauf der AML führte 5 Monate nach den ersten Symptomen bei der Hälfte der Patienten und innerhalb eines Jahres bei allen Patienten zum Tode [4]. Therapieversuche in dieser Serie mit Röntgenstrahlen, Radiophosphor, Urethan oder Mustargen hatten praktisch keine Wirkung. Ähnliche Überlebensraten zeigte eine Publikation noch 18 Jahre später [5].
Erst nach Einführung von Daunomycin [6] und Cytarabin [7, 8, 9] wurden komplette Remissionen und Langzeiterfolge erreicht. Zwischen 1980 und 2006 zeigten dann die Ergebnisse aus 31 randomisierten Studien einen Anstieg der mittleren Remissionsraten bei Patienten unter 60 Jahren von 66 auf 72% und einen Anstieg anhaltender Remissionen nach 4-5 Jahren von 17% auf 34%. Bei den über 60-Jährigen betrug der Anstieg 42% auf 51% Remissionen und 11% auf 15% anhaltende Remissionen [10].
3Klinisches Bild
Das klinische Erscheinungsbild der AML ist bestimmt durch die zunehmende hämatopoetische Insuffizienz infolge der blastären Knochenmarkinfiltration.
Häufig sind die Symptome zuerst unspezifisch und erweisen sich im weiteren Verlauf als Ausdruck der Anämie (Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe etc.), der Neutropenie (insbesondere bakterielle Infektionen der Lunge, des Rachens und der Haut sowie systemische Mykosen) und der Thrombopenie (Petechien, Eckchymosen, Menorrhagien oder Epistaxis). Eine vermehrte Blutungsneigung ist aber auch durch eine disseminierte intravasale Gerinnung und Hyperfibrinolyse möglich. Im Blut finden sich bei etwa 60% der Patienten eine Leukozytose, und unabhängig von der Leukozytenzahl leukämische. Blasten. Übersteigt die Leukozytose einen Wert von 100.000/µl besteht die Gefahr der Leukostase mit Hypoxie, pulmonalen Verschattungen, retinalen Einblutungen und neurologischen Symptomen Die Leukostase stellt einen hämatologischen Notfall dar, und erfordert eine rasche Senkung der peripheren Leukozytenzahl durch Chemotherapie oder Leukapherese. Seltener sind aleukämische Verläufe mit normaler oder sogar erniedrigter Leukozytenzahl zu beobachten. Diese finden sich gehäuft bei der sekundären oder therapieassoziierten AML und bei älteren Patienten. Bei der myelomonozytär/monoblastär differenzierten AML werden überdurchschnittlich häufig extramedulläre Manifestationen wie Hautinfiltrate, Meningeosis leukaemica, Gingivahyperplasie und Infiltration von Milz und Leber beobachtet
4Klassifikation der AML
Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese der AML spiegelt sich in der aktuellen WHO Klassifikation wider, in die insgesamt sieben balancierte Translokationen bzw. Inversionen als eigene Entitäten [t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9), t(1;22)] sowie zwei molekulargenetisch definierte vorläufige Entitäten (AML mit NPM1 Mutation und AML mit CEBPA Mutation) [1, 12] aufgenommen wurden. Daneben ist eine weitere Subgruppe der AML über genetische Veränderungen definiert. Dabei handelt es sich um die AML mit myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen, die eine ganze Reihe von unbalancierten und balancierten Aberrationen umfasst. Insgesamt sind, basierend auf dieser Einteilung, mittlerweile weit über 50% der Patienten mit AML durch zytogenetische und molekulargenetische Charakteristika klassifizierbar. Damit bietet die neue Klassifikation im Vergleich zu den bisher verwendeten vorwiegend morphologischen Kriterien der FAB-Klassifikation einen deutlichen Fortschritt an Objektivität und Reproduzierbarkeit (siehe Tabelle 1, aus [13]). Zur Beurteilung spezieller Aberrationen wie CBF Anomalien [14], Trisomie 8 [15] und Translokation 11q23 [16] trugen studienüber-greifende Metaanalysen bei. Darüber hinaus werden neue Therapiestrategien entwickelt, die zytogenetische und molekulare Veränderungen gezielt („targeted therapies“) adressieren.
Akute myeloische Leukämie und verwandte Vorläufer-Neoplasien und akute Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit (WHO 2008) [13] |
Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities |
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 |
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 |
APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA* |
AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL † |
AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 |
AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 |
AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 |
Provisional entity: AML with mutated NPM1 |
Provisional entity: AML with mutated CEBPA |
Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes‡ |
Therapy-related myeloid neoplasms§ |
Acute myeloid leukemia, not otherwise specified (NOS) |
Acute myeloid leukemia with minimal differentiation |
Acute myeloid leukemia without maturation |
Acute myeloid leukemia with maturation |
Acute myelomonocytic leukemia |
Acute monoblastic/monocytic leukemia |
Acute erythroid leukemia |
Pure erythroid leukemia |
Erythroleukemia, erythroid/myeloid |
Acute megakaryoblastic leukemia |
Acute basophilic leukemia |
Acute panmyelosis with myelofibrosis (syn.: acute myelofibrosis; acute myelosclerosis) |
Myeloid sarcoma (syn.: extramedullary myeloid tumor; granulocytic sarcoma; chloroma) |
Myeloid proliferations related to Down syndrome |
Transient abnormal myelopoiesis (syn.: transient myeloproliferative disorder) |
Myeloid leukemia associated with Down syndrome |
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm |
Acute leukemias of ambiguous lineage |
Acute undifferentiated leukemia |
Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1║ |
Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged |
Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS |
Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS |
Provisional entity: Natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma |
- complex karyotype (defined as 3 or more chromosomal abnormalities)
- unbalanced changes: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); del(9q); idic(X)(q13);
- balanced changes: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34).§ Cytotoxic agents implicated in therapy-related hematologic neoplasms: alkylating agents; ionizing radiation therapy; topoisomerase II inhibitors; others.║ BCR-ABL1 positive leukemia may present as mixed phenotype acute leukemia, but should be treated as BCR-ABL1 positive acute lymphoblastic leukemia.
5Diagnostik
Notwendige Diagnostik zur Diagnosesicherung
Anamnese und körperlicher Untersuchungsbefund
Blutbild und Differentialblutbild
Knochenmarkzytologie und -zytochemie
Knochenmarkbiopsie (zwingend notwendig bei punctio sicca)
Immunphänotypisierung
Zytogenetik
Molekulargenetik (NPM1, CEBPA, FLT3)
Notwendige ergänzende Untersuchungen
Allgemeinzustand (ECOG/WHO Score)
Evaluierung der Komorbiditäten (z.B. HCT-CI Score)
Klinische Chemie, Gerinnung, Urinanalyse
Schwangerschaftstest
HLA-Typisierung (ggf. auch der Geschwister) + CMV Status (bei für die allogene
SZT geeigneten Patienten)
Hepatitis- und HIV-Serologie
Röntgen-Thorax
EKG
Herzecho
6Differentialdiagnose
Durch die Kombination aus Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zyto- und Molekulargenetik ist die Diagnose „Akute myeloische Leukämie“ in der Regel zweifelsfrei zustellen. In der folgenden Tabelle sind einige mögliche Differentialdiagnosen und entsprechende Diagnostik dargestellt.
7Therapie
Die Therapie der AML sollte an einem hämatologisch-onkologischen Zentrum und im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden. Seit den 1980er Jahren haben sich in Deutschland mehrere AML Studiengruppen und multizentrische Studien formiert, denen sich die hämatologisch-onkologischen Zentren angeschlossen haben. Die z.Zt geltenden Studienprotokolle sind im Internet über das Kompetenznetz Leukämien (www.kompetenznetz-leukaemie.de) zu erhalten. Die Strategien der Studien reichen von randomisierten hin zu Genotyp-spezifischen Konzepten (Abb.1 gibt eine Übersicht der Studien in einheitlicher Form).
Für Zentren, die nicht in eine AML-Studiengruppe integriert sind, wird eine Therapie in Anlehnung an ein geltendes Studienprotokoll empfohlen. Die AML Studiengruppen kooperieren im Rahmen der AML Intergroup.
Während sich die AML Intergroup Studie weiterhin in Auswertung befindet, erscheint ein vereinfachtes Schema des Therapieablaufs entsprechend Abb.2 als weitgehend konsent unter den Studiengruppen. Obwohl ausreichende Erfahrungswerte bisher nur für jüngere Patienten (<60) vorliegen, ist auch der komplementäre Teil für ältere Patienten (60+) ausreichend durch den heutigen Kenntnisstand gesichert.
Allgemein gliedert sich die Therapie der AML in die Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR
7.1Induktionstherapie
Die Induktionschemotherapie sollte sobald als möglich nach Diagnosesicherung beginnen. Eine Therapieverzögerung von mehr als 5 Tagen führt bei jüngeren AML Patienten zu einer deutlichen Verschlechterung der Prognose und des Therapieergebnisses [17].
Die Standard-Induktionstherapie (3+7 Schema) beinhaltet die Kombination aus der dreitägigen Gabe eines Anthrazyklins/Anthracendions (z.B. Daunorubincin 60 mg/m², Idarubicin 10-12 mg/m², oder Mitoxantron 10.-12mg/m²) und 7 Tage Cytarabin (100-200mg/m² kontinuierlich). Patienten, die nicht auf einen oder zwei Induktionstherapiezyklen ansprechen, gelten als primär refraktär und werden mit einer Salvagechemotherapie weiter behandelt.
7.2Postremissionstherapie
7.2.1Konsolidationstherapie
Patienten, die eine CR erreichen, müssen zwingend eine Konsolidierungstherapie erhalten, da ansonsten ein schnelles Rezidiv der AML zu erwarten ist. Die Konsolidierungstherapie kann mit intensiver Chemotherapie, in Analogie zur Deutschen Intergroup Studie, mit hoch dosiertem Cytarabin oder einer autologen oder allogenen Blutstammzelltransplantation erfolgen.. Die Wahl der Konsolidationstherapie orientiert sich am Risikoprofil der AML und dem Allgemeinzustand des Patienten [13]. Darüber hinaus ist insbesondere im Falle der allogenen Transplantation auch die richtige Auswahl des Spenders entscheidend [18]. Die Definition des Risikoprofils der AML und die Daten der intensiven Chemotherapie bzw. autologen Transplantation im Vergleich zur allogenen Transplantation sind im Fluss und umfassend in den Leitlinien des Europäischen Leukämienetzes dargestellt [13]. Nach jüngsten Ergebnissen erscheint eine frühzeitige allogene Stammzelltransplantation von verwandten oder unverwandten Spendern bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik als sinnvolle Therapiealternative [19].
7.2.2Erhaltungstherapie
Nach einer Induktionstherapie, die Hochdosis Ara-C beinhaltet, kann eine monatliche myelosuppressive Erhaltungstherapie im Vergleich zu anderen Formen der Konsolidierung gleichwertige Therapieergebnisse erzielen [20]. Dennoch sollte eine myelosuppressive Erhaltungstherapie bei Patienten mit AML nicht außerhalb von Studien verabreicht werden. Eine Ausnahme stellt die Erhaltungstherapie der akuten Promyelozytenleukämie dar.
Ein mögliche Standardchemotherapie für Patienten <= 60 Jahre außerhalb von Studien stellt das adaptierte CALGB Protokoll [21] dar (s. auch Abbildung2):
7.2.2.1Patienten > 60 Jahre
Auch bei älteren Patienten ist der Einschluss in Therapiestudien unbedingt zu empfehlen. Zunehmendes Alter hat sich als eigener Risikofaktor herausgestellt [22], was bereits im Kindesalter nachzuweisen war [23].Bei älteren Patienten kommt das Risiko einer Komorbidität hinzu. Gleichwohl können die älteren Patienten von einer intensiven Chemotherapie profitieren, u.a. einer Daunorubicin Dosierung von 90mg/m² an 3 Tagen [24]. Somit wird die Therapieentscheidung von Risikofaktoren [25, 26] von der individuellen Komorbidität bestimmt. Für geeignete Patienten ist die allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung eine kurative Therapieoption [2, 28]
Ausgehend von der Therapie jüngerer Patienten verläuft eine Standardtherapie bei Patienten über 60 Jahren wie folgt: Die Induktion wird mit einem Zyklus des 3+7 Schemas durchgeführt. Ein zweiter Zyklus kommt optional zum Einsatz, wenn in der Tag 15 Punktion noch 5% oder mehr Blasten nachweisbar sind. Eine Intensivierung der Induktionstherapie führte nicht zu höheren Remissionsraten und war häufig mit höherer Toxizität und Mortalität assoziiert [29].
Beim älteren Patienten (Alter > 60J) ist auch die Abwägung bezüglich Dauer und Art der Konsolidierungstherapie von entscheidender Bedeutung.
Die Ara-C Konsolidierung kann dosis- und zyklenreduziert wie folgt durchgeführt werden:
8Rezidiv
Es gibt keine prospektiven, kontrollierten Studien zum Vergleich verschiedener Therapiemodalitäten im Rezidiv der AML. Allgemeiner Konsens ist jedoch die Durchführung einer remissionsinduzierenden Reinduktionstherapie, die intermediär oder hoch dosiertes Ara-C einschließt. Für die Konsolidation ist die allogene Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl. Sollte weder ein HLA identer Familienspender noch ein Fremdspender vorhanden sein, kann auch auf alternative Stammzellquellen, wie Nabelschnurblut oder haploidente Transplantate zurückgegriffen werden.
9Verlaufskontrolle
AML Patienten sollten klinisch und hämatologisch nachgesorgt werden, um ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu entdecken. Dafür sind regelmäßige klinische Vorstellungen, sowie Blutbild- und Knochenmarkkontrollen notwendig. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder auffälligem Blutbild muss eine Knochenmarkuntersuchung erfolgen.
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