Folgende Leitlinien entstanden aus der Zusammenarbeit der Vertreter von 4 deutschen AML Studiengruppen. Ihre Empfehlungen basieren auf den aktuellen multizentrischen Studien der 4 Gruppen, die unterschiedliche Fragen aufgriffen und wesentliche Antworten beitragen konnten. Eine Therapie der AML innerhalb einer Studiengruppe oder in Anlehnung an ein Studienprotokoll hat daher gute Gründe. Zur weiteren Vereinheitlichung bieten die Leitlinien eine protokollübergreifende, jedoch durch die Studienergebnisse fundierte Standardtherapie an.

Therapieentscheidungen werden heute und in der Zukunft mehr und mehr nach dem einzelnen Patienten und seiner Krankheitsbiologie ausgerichtet. Die neue WHO Klassifikation erfordert eine genaue genetische Diagnostik, die durch den Nachweis bestimmter Genmutationen erweitert wird. Die moderne Klassifikation bestimmt u.a. die Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation und identifiziert potentielle therapeutische Targets.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie der Myelopoese mit variabler Beteiligung myeloischer Zell-Linien. Ihre Häufigkeit beträgt etwa 3,7.

Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steigt mit dem Alter an mit alterspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Patienten im Alter über 70 Jahren. Der Altersmedian lag in einem schwedischen Register erwachsener Patienten bei 72 Jahren [1].

Ursachen sind Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung (nach japanischen Daten von Überlebenden der Atombomben auf Hiroshima und Nagasaki), Benzolen, Tabak, Mineralölprodukten, Farben, Äthylenoxyden, Herbiziden, Pestiziden, sowie Arzneimittel wie Chloramphenicol und Phenylbutazon. Zytostatika zählen zu den wichtigsten Verursachern, typischerweise Alkylanzien mit einem Leukämie-Beginn 4-6 Jahre nach Anwendung und Aberrationen an den Chromosomen 5 und/oder 7, sowie Topoisomerase II-Hemmer (Anthra-zykline, Anthrachinone, Epipodophylotoxine) mit einem Leukämie-Beginn 1-3 Jahre nach Exposition und häufig assoziierten Chromosomenaberrationen von Chromosom 11 Bande q23 aber auch der balancierten Translokation t(1,17)

Die AML zeigt nicht selten Beziehungen zum myelodysplastischen Syndrom (MDS), etwa durch ein MDS in der Vorgeschichte oder MDS-typische Morphologie bzw. Zytogenetik [2].

Die Unterteilung der AML erfolgt nach der WHO-Klassifikation [3] anhand zytogenetischer, molekulargenetischer wie auch morphologischer Veränderungen.

Der natürliche Verlauf der AML führte 5 Monate nach den ersten Symptomen bei der Hälfte der Patienten und innerhalb eines Jahres bei allen Patienten zum Tode [4]. Therapieversuche in dieser Serie mit Röntgenstrahlen, Radiophosphor, Urethan oder Mustargen hatten praktisch keine Wirkung. Ähnliche Überlebensraten zeigte eine Publikation noch 18 Jahre später [5].

Erst nach Einführung von Daunomycin [6] und Cytarabin [7, 8, 9] wurden komplette Remissionen und Langzeiterfolge erreicht. Zwischen 1980 und 2006 zeigten dann die Ergebnisse aus 31 randomisierten Studien einen Anstieg der mittleren Remissionsraten bei Patienten unter 60 Jahren von 66 auf 72% und einen Anstieg anhaltender Remissionen nach 4-5 Jahren von 17% auf 34%. Bei den über 60-Jährigen betrug der Anstieg 42% auf 51% Remissionen und 11% auf 15% anhaltende Remissionen [10].

Das klinische Erscheinungsbild der AML ist bestimmt durch die zunehmende hämatopoetische Insuffizienz infolge der blastären Knochenmarkinfiltration.

Häufig sind die Symptome zuerst unspezifisch und erweisen sich im weiteren Verlauf als Ausdruck der Anämie (Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe etc.), der Neutropenie (insbesondere bakterielle Infektionen der Lunge, des Rachens und der Haut sowie systemische Mykosen) und der Thrombopenie (Petechien, Eckchymosen, Menorrhagien oder Epistaxis). Eine vermehrte Blutungsneigung ist aber auch durch eine disseminierte intravasale Gerinnung und Hyperfibrinolyse möglich. Im Blut finden sich bei etwa 60% der Patienten eine Leukozytose, und unabhängig von der Leukozytenzahl leukämische. Blasten. Übersteigt die Leukozytose einen Wert von 100.000/µl besteht die Gefahr der Leukostase mit Hypoxie, pulmonalen Verschattungen, retinalen Einblutungen und neurologischen Symptomen Die Leukostase stellt einen hämatologischen Notfall dar, und erfordert eine rasche Senkung der peripheren Leukozytenzahl durch Chemotherapie oder Leukapherese. Seltener sind aleukämische Verläufe mit normaler oder sogar erniedrigter Leukozytenzahl zu beobachten. Diese finden sich gehäuft bei der sekundären oder therapieassoziierten AML und bei älteren Patienten. Bei der myelomonozytär/monoblastär differenzierten AML werden überdurchschnittlich häufig extramedulläre Manifestationen wie Hautinfiltrate, Meningeosis leukaemica, Gingivahyperplasie und Infiltration von Milz und Leber beobachtet

Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese der AML spiegelt sich in der aktuellen WHO Klassifikation wider, in die insgesamt sieben balancierte Translokationen bzw. Inversionen als eigene Entitäten [t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9), t(1;22)] sowie zwei molekulargenetisch definierte vorläufige Entitäten (AML mit NPM1 Mutation und AML mit CEBPA Mutation) [1, 12] aufgenommen wurden. Daneben ist eine weitere Subgruppe der AML über genetische Veränderungen definiert. Dabei handelt es sich um die AML mit myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen, die eine ganze Reihe von unbalancierten und balancierten Aberrationen umfasst. Insgesamt sind, basierend auf dieser Einteilung, mittlerweile weit über 50% der Patienten mit AML durch zytogenetische und molekulargenetische Charakteristika klassifizierbar. Damit bietet die neue Klassifikation im Vergleich zu den bisher verwendeten vorwiegend morphologischen Kriterien der FAB-Klassifikation einen deutlichen Fortschritt an Objektivität und Reproduzierbarkeit (siehe Tabelle 1, aus [13]). Zur Beurteilung spezieller Aberrationen wie CBF Anomalien [14], Trisomie 8 [15] und Translokation 11q23 [16] trugen studienüber-greifende Metaanalysen bei. Darüber hinaus werden neue Therapiestrategien entwickelt, die zytogenetische und molekulare Veränderungen gezielt („targeted therapies“) adressieren.

Notwendige Diagnostik zur Diagnosesicherung

• Anamnese und körperlicher Untersuchungsbefund

• Blutbild und Differentialblutbild

• Knochenmarkzytologie und -zytochemie

• Knochenmarkbiopsie (zwingend notwendig bei punctio sicca)

• Immunphänotypisierung

• Zytogenetik

• Molekulargenetik (NPM1, CEBPA, FLT3)

Notwendige ergänzende Untersuchungen

• Allgemeinzustand (ECOG/WHO Score)

• Evaluierung der Komorbiditäten (z.B. HCT-CI Score)

• Klinische Chemie, Gerinnung, Urinanalyse

• Schwangerschaftstest

• HLA-Typisierung (ggf. auch der Geschwister) + CMV Status (bei für die allogene

SZT geeigneten Patienten)

• Hepatitis- und HIV-Serologie

• Röntgen-Thorax

• EKG

• Herzecho

Durch die Kombination aus Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zyto- und Molekulargenetik ist die Diagnose „Akute myeloische Leukämie“ in der Regel zweifelsfrei zustellen. In der folgenden Tabelle sind einige mögliche Differentialdiagnosen und entsprechende Diagnostik dargestellt.

Die Therapie der AML sollte an einem hämatologisch-onkologischen Zentrum und im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden. Seit den 1980er Jahren haben sich in Deutschland mehrere AML Studiengruppen und multizentrische Studien formiert, denen sich die hämatologisch-onkologischen Zentren angeschlossen haben. Die z.Zt geltenden Studienprotokolle sind im Internet über das Kompetenznetz Leukämien (www.kompetenznetz-leukaemie.de) zu erhalten. Die Strategien der Studien reichen von randomisierten hin zu Genotyp-spezifischen Konzepten (Abb.1 gibt eine Übersicht der Studien in einheitlicher Form).

Für Zentren, die nicht in eine AML-Studiengruppe integriert sind, wird eine Therapie in Anlehnung an ein geltendes Studienprotokoll empfohlen. Die AML Studiengruppen kooperieren im Rahmen der AML Intergroup.

Während sich die AML Intergroup Studie weiterhin in Auswertung befindet, erscheint ein vereinfachtes Schema des Therapieablaufs entsprechend Abb.2 als weitgehend konsent unter den Studiengruppen. Obwohl ausreichende Erfahrungswerte bisher nur für jüngere Patienten (<60) vorliegen, ist auch der komplementäre Teil für ältere Patienten (60+) ausreichend durch den heutigen Kenntnisstand gesichert.

Allgemein gliedert sich die Therapie der AML in die Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR

Es gibt keine prospektiven, kontrollierten Studien zum Vergleich verschiedener Therapiemodalitäten im Rezidiv der AML. Allgemeiner Konsens ist jedoch die Durchführung einer remissionsinduzierenden Reinduktionstherapie, die intermediär oder hoch dosiertes Ara-C einschließt. Für die Konsolidation ist die allogene Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl. Sollte weder ein HLA identer Familienspender noch ein Fremdspender vorhanden sein, kann auch auf alternative Stammzellquellen, wie Nabelschnurblut oder haploidente Transplantate zurückgegriffen werden.

AML Patienten sollten klinisch und hämatologisch nachgesorgt werden, um ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu entdecken. Dafür sind regelmäßige klinische Vorstellungen, sowie Blutbild- und Knochenmarkkontrollen notwendig. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder auffälligem Blutbild muss eine Knochenmarkuntersuchung erfolgen.

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