Frühe Nutzenbewertung - Avapritinib bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM)
Dies ist das zweite Verfahren zu Avapritinib (Ayvakyt®) und das zweite Verfahren zu einem neuen Arzneimittel für Patientinnen und Patienten (Pat.) mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (engl.: „advanced“, AdvSM). Avapritinib wurde bereits in der Therapie der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) bewertet. Es ist jetzt auch zugelassen zur Behandlung der AdvSM mit den Subtypen aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemischen Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL), nach zumindest einer systemischen Vortherapie. Avapritinib hat einen Orphan-Drug-Status. Der Bericht wurde vom G-BA erstellt. Einen Überblick über Vergleichstherapie und Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 1.
Tabelle 1: Berechnung des Zusatznutzens durch pU und IQWiG
Unsere Anmerkungen sind:
- Die SM ist eine seltene hämatologische Stammzellerkrankung. Ihre genetische Grundlage ist die KIT D816V Mutation, die sich bei >90% der Pat. findet. Pat. mit AdvSM leiden unter einer Vielzahl von belastenden Symptomen, überwiegend verursacht durch Organdysfunktion als direkte Folge der Infiltration von Mastzellen und Zellen anderer, im Krankheitsprozess beteiligter Zellreihen (z.B. Monozyten, Eosinophile). Betroffen sind vor allem Knochenmark, Leber, Milz und Gastrointestinaltrakt. Des Weiteren kommt es durch die Freisetzung von Mastzellmediatoren u. a. zu allergischen Reaktionen, Flushs. Unverträglichkeiten und/oder Diarrhöen. Die Erkrankung ist regelmäßig von einem mitunter ausgeprägten chronischen Müdigkeitssyndrom (Fatigue) begleitet.
- In der Erstlinientherapie der AdvSM ist nur der Multikinase-/KIT-Inhibitor Midostaurin zugelassen. Eine Standardtherapie für die Zweitlinientherapie gibt es bisher nicht, auch keine zugelassenen Arzneimittel.
- Basis der frühen Nutzenbewertung von Avapritinib, einem spezifischen Inhibitor von KIT D816V, bei der AdvSM nach Vorbehandlung sind die beiden nicht-randomisierten Phase-I- bzw. II-Studien EXPLORER und PATHFINDER mit 86 bzw. 62 Pat, in die Patienten mit und ohne Vorbehandlung eingeschlossen wurden. Die Auswertung des Ansprechens wurde jeweils bei 53 (davon 32 vorbehandelt) und 32 (davon 23 vorbehandelt) Patienten mit evaluierbarem Ansprechen durchgeführt:
- Avapritinib führte in beiden Studien zu Gesamtansprechraten von 75%, zu einer signifikanten Reduktion einer Vielzahl krankheitsassoziierter Befunde (z.B. Reduktion von Knochenmarkinfiltration, Serum-Tryptase, Splenomegalie, KIT D816V Mutationslast) und zu einer signifikanten Verbesserung der krankheitsassoziierten Symptome und der Lebensqualität. Insgesamt erreichten 36% (Explorer) und 19% (Pathfinder) der Patienten eine komplette Remission bzw. eine komplette Remission mit inkompletter Normalisierung des Blutbildes. Des Weiteren zeigte sich in beiden Studien, eine signifikante (>50%ige) Reduktion der Mastzellinfiltration im Knochenmark und der Mastzelltryptase im Serum sowie der KIT D816V Mutationslast. Das Ansprechen in der Zweitlinientherapie unterschied sich nicht signifikant vom dem in der Erstlinientherapie. Die Verbesserung der Krankheitsaktivitätsparameter übersetzte sich ferner in ein verbessertes Symptombild gemessen mittels standardisierter Fragebogenanalysen (AdvSM-SAF).
- Die Gesamtüberlebenszeit ist im Vergleich mit historischen Kontrollen verlängert.
- Im indirekten Vergleich mit Midostaurin, der einzig zugelassenen Erstlinientherapie bei der AdvSM, ist die Verträglichkeit von Avapritinib insbesondere im Bereich der gastrointestinalen Toxizität besser. Das Toxizitätsprofil insgesamt entspricht dem anderer Tyrosinkinase-Inhibitoren mit hämatologischer Toxizität als Hauptgrund für Dosismodifikationen, mitunter auch Pausieren bzw. Absetzen.
Avapritinib ist ein hochwirksames, oral applizierbares Arzneimittel bei der AdvSM nach Vorbehandlung. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens ist auf der Basis der vorliegenden Daten nicht möglich.
